生物制品的临床前安全性评价常见问题解答

问 生物制品存在哪些潜在的安全性问题？

　　答 宿主细胞如细菌、酵母和哺乳动物细胞等可能存在污染，宿主细胞污染物可导致过敏反应和其他免疫病理学反应。此外，源于昆虫、植物和哺乳动物细胞或转基因植物和动物的产品，还可能有病毒感染的风险。

问 在S6指导原则中，临床前安全性试验主要包括哪些内容？

　　答 包括一般原则、生物活性/药效学研究、动物种属/模型选择、动物的数量/性别、给药途径/剂量选择和免疫原性。

问 在S6指导原则中，临床前安全性试验的主要目的包括哪些内容？

　　答 第一，确定人体使用的安全起始剂量和随后的剂量递增方案;第二，确定潜在毒性靶器官并研究这种毒性是否可逆;第三，确定临床监测的安全性参数。S6指导原则旨在提高支持性临床前安全性数据的质量和一致性，以利于生物制品的开发。

问 对于生物制品的安全性评价，有什么总体考虑？

　　答 第一，因为生物制品结构和生物学性质具有专一性和多样性，包括种属特异性、免疫原性和非预期的多功能活性，所以药物毒性试验的常规方法不一定适用于生物制品。第二，非临床研究应遵循GLP，但因为有些生物制品需要采用特殊试验系统，可能无法完全符合GLP的要求，因此需要评估这种不符合对于安全性研究的相对意义。第三，临床前安全性试验在设计前有几个考虑要点：相关动物种属的选择、年龄、生理状态、给药方式(包括剂量、给药途径和给药方案)及受试品在使用条件下的稳定性。

问 在临床前安全性试验中，选择动物种属或模型有什么意义？

　　答 由于许多生物制品的生物学活性与种属和组织特异性相关，通常无法在常用种属中进行标准的毒性试验，所以应使用相关种属动物。相关种属是指受试物在此类动物上，由于受体或抗原决定簇的表达，能产生药理学活性。可以使用多种技术，如免疫化学或者功能试验确定相关种属。当无相关动物时，应该考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或者使用同源蛋白。

　　近年来，与人类疾病相似的动物模型开发取得了很大进步，这些动物模型包括诱发和自发的疾病模型、基因敲除和转基因动物。这些模型不仅可以对产品的药理作用、药代动力学和剂量确定提供进一步的认识，也有助于确定安全性。

问 如何选出相关种属或需要的动物模型？

　　答 在S6附录部分提供了确定种属相关性的方法，包括种属目标序列同源性的比较、体外分析、功能活性评价和组织交叉反应。体外分析即在种属间进行靶标相对结合亲和力、受体/配体结合率以及动力学的比较。功能活性评价是在种属特异性细胞系统和体内药理学或毒理学研究中证明功能活性，可以比较已知的生物学反应或对PD标记物进行调控。当上述方法都无法说明药理学相关种属时，组织交叉反应研究可以通过比较人体和动物组织预期的靶结合特征，指导毒理学种属的选择。

　　安全性评价项目中一般应包括两种相关种属的动物，但在某些已经证明合理的情况下(如只能确定一种相关种属的动物，或对该生物制品的生物学活性已经十分了解)，一种相关种属已足够。此外，即使短期毒性研究中必须用两种动物确定毒性，随后的长期毒性研究可能仍有理由使用一种动物(如当两种动物的短期毒性试验结果相似时)。采用不相关种属动物的毒理学试验可导致错误的实验结果，因而在缺乏相关种属的实验动物时，应考虑使用表达人源受体的相关转基因啮齿动物或使用同系蛋白。当产品和人源受体的相互作用与预期的人体生理情况相似时，应用转基因动物模型得到的资料最为合适。

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