心血管病学分会 指南与共识 【指南共识】冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识

本文刊于：

中华心血管病杂志, 2020,48(07): 552-564

单位：

中华医学会心血管病学分会

中华心血管病杂志编辑委员会

通信作者：

袁祖贻，Email：[email protected]

吴书林，Email：[email protected]

韩雅玲，Email：[email protected]

摘要

冠心病与心房颤动（房颤）合并存在临床并不少见。冠心病患者需要进行抗血小板治疗以减少心肌缺血事件，而血栓栓塞高风险的房颤患者则需口服抗凝药物以减少卒中等血栓栓塞事件。冠心病与房颤合并存在时，联合应用抗血小板与抗凝治疗可有效减少缺血及血栓栓塞事件，但会增加出血风险。针对冠心病合并房颤患者，如何选择最佳的抗栓方案一直是临床研究的热点。近年来，欧美等国家和地区相继发布了急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入治疗合并房颤患者的抗栓治疗专家共识并及时更新，而我国尚缺乏相应的抗栓治疗指南或共识。该共识依据已发表的临床研究证据，结合国内外相关指南、共识以及专家建议等，着眼于解决不同类型冠心病合并房颤患者抗栓治疗临床实践中的问题，对指导我国冠心病合并房颤患者的治疗意义重大。

冠心病与心房颤动（房颤）具有多种相同的危险因素，两种疾病常合并存在。冠心病患者合并房颤的比例为6%~21%［1］，房颤患者合并冠心病的比例为20%~30%［2, 3, 4］。冠心病患者需要进行抗血小板治疗以减少心肌缺血事件，而血栓栓塞高风险的房颤患者则需口服抗凝药物（oral anticoagulant，OAC）治疗以减少卒中等血栓栓塞事件［5］。冠心病与房颤合并存在时，联合应用抗血小板与抗凝治疗可有效减少缺血及血栓栓塞事件，但增加出血风险［6］。冠心病合并房颤患者如何选择最佳的抗栓方案一直是临床研究的热点问题。近年来，欧洲［7, 8, 9］及北美［6, 10, 11］相继发布了急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）和/或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）合并房颤患者抗栓治疗的专家共识，并均已陆续更新至第3版。我国虽已发表了一系列冠心病或房颤相关指南或共识，但尚缺乏针对冠心病合并房颤患者抗栓治疗的指南或共识。

本共识依据已发表的临床研究证据，结合国内外相关指南或共识以及专家建议，着眼于解决不同类型冠心病合并房颤患者抗栓治疗临床实践中的问题。本共识对相关文献进行了系统性回顾，并评估了证据强度。对于缺乏证据的领域，根据本共识撰写专家组的讨论结果做出相应的推荐。为了让临床医生能更简单地理解当前的证据强度及相应的推荐状态，本共识采用“++”、“+/±”及“-”表示不同的推荐分类（表1）。

缺血和出血风险评估

为了提高抗栓治疗的获益并减少出血风险，在启动抗栓治疗前应对患者的血栓栓塞/缺血风险和出血风险进行评估。

一、血栓栓塞/卒中风险

血栓栓塞事件是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是房颤栓塞最常见的表现类型［12］。房颤患者的血栓栓塞风险是连续且不断变化的，应定期进行评估［13］。目前推荐对所有非瓣膜性房颤（NVAF）患者采用CHA2DS2-VASc评分（表2）进行血栓栓塞风险评估［14］。近期发表的4项冠心病合并房颤的随机对照试验（RCT）均采用了CHA2DS2-VASc评分［15, 16, 17, 18］。

关于冠心病合并NVAF患者抗凝治疗的推荐［12, 13, 19, 20］：（1）CHA2DS2-VASc评分≥2‌分（男性）/3‌分（女性）的患者应进行长期抗凝治疗；（2）对于依从性较好、CHA2DS2-VASc评分为1‌分（男）/2‌分（女）的患者也建议进行抗凝治疗；（3）CHA2DS2-VASc评分为0分（男）/1分（女）的患者应避免抗凝治疗，预防血栓栓塞。目前认为，阵发性房颤与持续性或永久性房颤危险性相同，抗凝治疗的方法均取决于患者的危险分层；心房扑动的抗凝原则与房颤相同［21］。瓣膜性房颤具有明确抗凝适应证，无需再进行血栓栓塞风险评估。

二、缺血/血栓形成风险（表3）

心脏缺血事件最强的预测因素是近1‌年内发生过缺血事件［22］。既往有ACS病史的患者缺血事件风险远远高于稳定性冠心病患者，且对于支架置入的患者同样适用［23］。高龄、糖尿病、慢性肾脏病（肌酐清除率15~59 ml/min）、弥漫性冠状动脉病变、左心室射血分数低、支架选择不合理等均是缺血事件的重要危险因素［6］。

可采用SYNTAX［24］、SYNTAXⅡ［25］（表4）或GRACE评分［26］ 对PCI合并房颤患者进行缺血事件风险评估。SYNTAX和GRACE评分对于冠状动脉支架置入合并房颤患者的冠状动脉事件和死亡风险均有预测价值［27］。可根据SYNTAX和SYNTAXⅡ评分评估择期PCI患者中、远期缺血事件的风险［28, 29］。可采用GRACE评分对ACS患者进行院内及院外死亡风险评估［30］。GRACE评分对中国非ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡率的预测价值优于TIMI评分［31］。

三、出血风险

出血风险与抗栓药物及抗栓治疗强度有关。对于采用单一抗血小板药物治疗的患者，阿司匹林与氯吡格雷总体出血风险相似，但是服用氯吡格雷患者因胃肠道出血的住院率较低［32］。普拉格雷和替格瑞洛出血风险高于氯吡格雷［33, 34］。非维生素K 拮抗剂口服抗凝药物（NOAC）大出血及致死性出血风险低于华法林［19］。既往出血史、高龄、低体重、慢性肾脏病（透析或肌酐清除率160 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、国际标准化比值（INR）不稳定、合用可能增加出血风险的药物（例如NSAID等）以及酗酒等［6］。HAS-BLED评分≥3‌分提示出血风险增加，但不应将出血风险增加视为抗栓治疗的禁忌证，应注意筛查并纠正可逆性的出血危险因素，并在开始抗栓治疗后加强随访和监测［13,19］。

抗栓治疗

一、ACS和/或PCI合并房颤患者的抗栓治疗

（一）循证医学证据（表6）

前已发表了多项评价不同抗栓治疗方案对于ACS和/或PCI合并房颤患者疗效和安全性的RCT［15, 16, 17, 18, 36, 37］。

WOEST［36］、PIONEER AF-PCI［15］、RE-DUAL PCI［16］及AUGUSTUS［17］研究均证实，与传统三联抗栓治疗相比，双联抗栓治疗明显降低了出血事件风险，且不增加缺血事件风险。但ENTRUST-AF PCI研究结果显示，以艾多沙班为基础的双联抗栓治疗与三联抗栓治疗患者发生出血和缺血事件的风险均相似［18］。ISAR-TRIPLE研究结果显示，三联抗栓治疗6周与6‌个月患者缺血和出血复合终点、缺血终点和出血终点差异均无统计学意义［37］。近期发表的一项荟萃分析纳入了WOEST、PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI和AUGUSTUS 4项研究，结果显示双联抗栓治疗较三联抗栓治疗降低出血风险的效果更为显著，而对主要不良心血管事件发生率的影响相似［38］。另外一项荟萃分析纳入了4项关于NOAC的研究，结果显示NOAC+P2Y12受体拮抗剂较三联抗栓治疗降低出血风险（尤其大出血和颅内出血）的效果更为显著，但增加了支架内血栓的风险，同时心肌梗死风险也呈增加趋势，全因死亡、心血管死亡及卒中风险则相当［39］。

目前已发表了大量关于采用OAC治疗ACS和/或PCI合并房颤患者的观察性队列研究［9］。总体上，三联抗栓治疗与其他抗栓方案相比，显著增加了出血风险。出血风险可能与抗凝质量（INR的稳定性）呈负相关［40］。出血危险因素对大出血风险的影响可能大于联合抗栓方案本身［41］。不同抗栓方案主要不良心脑血管事件发生率相似。对于CHA2DS2-VASc评分为1分的PCI合并房颤患者，与双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）相比，三联抗栓治疗并不能减少卒中和/或体循环栓塞风险，且增加出血风险［42］。由于观察性队列研究存在众多局限性，结果解读应谨慎［9］。包含新型更强效P2Y12受体拮抗剂（普拉格雷和替格瑞洛）的三联抗栓治疗与出血事件风险增加相关。

（二）抗栓治疗方案

1.急性期抗栓治疗：

所有OAC治疗的房颤患者在发生ACS后应立即口服负荷剂量阿司匹林（100~300 mg），然后维持剂量为75~100 mg/d。在已了解冠状动脉解剖结构或紧急情况下，如很可能行PCI，可考虑采用P2Y12受体拮抗剂进行预处理（图1）；在不了解冠状动脉解剖结构时，应延迟至行PCI时再使用P2Y12受体拮抗剂进行预处理［9］。与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛虽然效果更为明显，但出血风险也更高［33, 34］，因此P2Y12受体拮抗剂应首选氯吡格雷［9,11］。对于使用VKA的患者，氯吡格雷负荷剂量一般选择300 mg ［9］；由于数据有限，无论是否中断NOAC治疗，氯吡格雷负荷剂量根据常规临床实践建议选择300或600 mg［9］。对于缺血/血栓（如ACS）风险高、出血风险低的患者，替格瑞洛可能是合理的选择；替格瑞洛负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg每日2‌次；若P2Y12受体拮抗剂选择替格瑞洛，则不建议使用阿司匹林（避免三联治疗）［11］。普拉格雷联合NOAC治疗的数据非常有限，一项小样本研究显示含普拉格雷的三联治疗出血风险增加4倍［43］。

PCI：经皮冠状动脉介入治疗，DES：药物洗脱支架，OAC：口服抗凝药物，DAPT：双联抗血小板治疗，SAPT：单一抗血小板治疗，PPI：质子泵抑制剂，NSAID：非甾体类抗炎药，NOAC：非维生素K拮抗剂口服抗凝药物，VKA：维生素K拮抗剂

图1 需OAC治疗的心房颤动患者PCI围术期抗栓管理流程

对于VKA治疗且行冠状动脉造影和/或PCI的患者，中断VKA并不能减少出血，中断VKA同时用肝素桥接可能增加出血，因此术前通常无需停用VKA，但需查INR。术中应使用普通肝素预防桡动脉闭塞，并可能减少术中血栓栓塞事件，但应监测活化凝血时间（ACT）。由于正在使用VKA治疗，普通肝素应采用低剂量（30~50 U/kg），并在ACT（维持≥225 s）指导下使用（图2）［9,29］。

 PCI：经皮冠状动脉介入治疗，VKA：维生素K拮抗剂，NOAC：非维生素K 拮抗剂口服抗凝药物，NSTE-ACS：非ST段抬高型急性冠状动脉综合征， O：口服抗凝药物， A：阿司匹林，C：氯吡格雷，H：肝素，UFH:普通肝素；aNOAC及时中断，bNOAC没有及时中断，c减少剂量，d可考虑比伐芦定作为替代

图2 心房颤动患者PCI术中抗栓策略

对于NOAC治疗的患者，急诊PCI无需中断NOAC。而择期PCI则可考虑在术前停药，停药时间取决于使用的药物和肾功能（通常术前停药12~24 h，达比加群酯经肾脏清除率较高，肾功能不全者需考虑延长术前停药时间），均无需桥接治疗。无论NOAC是否中断治疗，术中均需在ACT指导下使用肝素治疗。PCI术后早期，如当天晚上或次日早晨，建议开始NOAC（术前剂量）治疗［9］。

术中抗凝除了肝素类药物，也可考虑采用比伐芦定（一次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg·kg-1·h-1，维持至术后3~4 h）作为替代，但不推荐使用磺达肝癸钠［9,29］。BRIGHT研究采用延时注射高剂量比伐芦定（PCI术后持续静脉滴注术中剂量的比伐芦定3~4 h），发现与肝素或肝素联合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI）相比，应用比伐芦定可减少净不良事件和出血风险，且不增加支架内血栓风险［44］。荟萃分析表明，与肝素或低分子肝素联合GPI相比比伐芦定出血风险最低［45］。

2.术后及出院后抗栓治疗：

本共识推荐大多数患者出院后采用OAC+P2Y12受体拮抗剂的双联抗栓治疗（图1）［11］。无论支架类型如何，双联抗栓治疗的获益都是一致的［15, 16, 17, 18］。

OAC治疗：如无禁忌证，大多数冠状动脉支架术后合并房颤患者应首选NOAC，而非VKA［9,11］。由于缺乏不同NOAC头对头比较的研究，暂无优先使用何种NOAC的建议［11］。NOAC应根据RCT（PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI、AUGUSTUS和ENTRUST-AF PCI研究等）验证的给药方式给药（表7）［15, 16, 17, 18］。RE-DUAL PCI研究结果显示，与三联治疗相比，达比加群酯110 mg每日2‌次为基础的双联抗栓治疗有增加缺血事件风险的趋势（但差异无统计学意义，HR=1.51，95%CI 0.94~2.41，P=0.09）［16］，因此血栓栓塞风险较高者推荐150 mg每日2‌次，而出血风险较高者可选择110 mg每日2‌次。利伐沙班预防房颤卒中的标准剂量是20 mg每日1‌次，PIONEER AF-PCI研究针对ACS和/或PCI合并房颤患者，采用利伐沙班15 mg每日1‌次+P2Y12受体拮抗剂及利伐沙班2.5 mg每日2‌次+DAPT两种方案［15］，推荐采用利伐沙班15 mg每日1‌次的双联抗栓方案预防卒中［9,11］。对于PCI术前使用VKA的患者，在患者INR控制良好且无血栓栓塞/出血并发症的前提下术后可继续使用VKA；合并中重度二尖瓣狭窄或机械人工心脏瓣膜患者选择VKA；合并严重肾功能不全患者（透析或肌酐清除率