19万名患者证实：干细胞疗法正从理论走向临床实践

撰文：江南大学 墨忆

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

根据新综述统计[9]，近30年，发表的干细胞疗法相关研究论文超过40183篇，在线注册的干细胞临床项目已经超过6500项，囊括了19万名患者以上。干细胞疗法正从理论走向临床实践。

尽管当下医学取得了巨大的进展，但仍然有各种疾病没有合适的治疗方法。因此，研究人员正在尝试开发新的治疗方法，不仅可以控制症状，还可以治疗目前无法治愈的疾病。

再生医学被认为是现代科学中治疗无法治愈的疾病的新希望[1]。自从发现干细胞及其独特的性质以来，它们被定义为器官和组织修复的治疗剂，基于其许多潜在的应用而被广泛认为是再生医学的良好候选者[2]。

干细胞是一组未成熟细胞，由于其独特的增殖，分化和自我更新能力，具有建立和恢复体内的每个组织/器官的潜力[3]。干细胞通过再生受损细胞来帮助器官恢复，从而改善身体发育。

干细胞疗法的发展历程：从理论到临床实践

研究人员在进行干细胞的再生医学治疗之前，必须首先对其进行评估。在评估步骤中，重要的是选择目标疾病并确保了解引起疾病的机制。疾病相关机制是指引起特定疾病的细胞和分子过程[5]，基于干细胞的疗法被认为可以改善由这些机制引起的破坏，最终恢复有缺陷的组织。

在受试者评估后进行了临床前研究，以确定是否具有治疗该疾病的潜力，并且在目标疾病的动物模型中评估最终产品的安全性[6]。

许多研究人员使用啮齿动物进行体内研究，体内研究的优势在于它们可以补充体外研究的局限性，并且可以通过使用类似人类的生物环境在人类中推断其应用的结果。为了建立干细胞疗法的体内实验，应根据要评估的具体安全性方面选择最相关的动物模型。在可能的情况下，应该使用为人类制造的细胞衍生药物进行概念验证和安全性研究[8]。

综上所述，我们可以看到体外和体内方法都用于临床前研究。并且，在不同的体外和体内研究中必须考虑几个因素，包括细胞类型测定、细胞剂量规格、给药途径以及安全性和效率。

在对人类（即患者）进行治疗之前，临床前研究必须包括检查治疗效果是正面还是负面，如果有任何负面影响，研究人员必须在每个步骤检查安全可能性。因此，临床前研究是否足以转化为临床试验，应向所在地的监管部门比如美国食品和药物管理局（FDA），欧洲药品管理局（EMA）等进行提交申请。

全球现状：超过6500项干细胞临床注册

目前，进入人体试验的干细胞研究有超过6500项在线注册在clinicaltrials.gov系统上 [9]。以下分析全球注册干细胞临床研究的特征。

招募状况：数据显示，在这些注册临床项目中，18%正在进行招募，42%已完成招募（图1）。已完成、暂停、终止和撤回的研究都是用于已结束研究的术语，每个术语都用于描述不同的状态。完成的研究是指正常结束并且参与者完全参加了研究；暂停、终止和撤销的研究是早期停止的研究。

疾病类型：基于干细胞的治疗是不同临床试验研究中治疗各种疾病的新方法。血液和淋巴疾病是受益于这种造血干细胞的最常见疾病（图2）。此外，使用间充质干细胞进行了多种疾病的临床试验研究（图2）。

自体与异体：用于临床研究的干细胞产品可分为两类：自体和异体干细胞。在自体干细胞治疗中，干细胞是从患者体内收集的。同种异体干细胞是从健康供体收集同种异体干细胞。这些细胞的使用需要更多的先决条件测试，以检查捐赠者的健康状况。在临床试验研究中，同种异体干细胞与自体干细胞使用比例为46.34%：44.51%，如图3所示。

临床阶段：临床试验分不同阶段进行。在每个阶段，研究目的，参与者人数和随访时间可能不同。除非主管部门已经审查了完成该阶段的结果，否则不应开始新的临床试验阶段。因此，在临床试验研究的每个阶段结束时，主管部门需评估新药是否安全和有效地治疗目标疾病（图4）。数据显示，在注册的临床项目中，有16.3%属于I期临床试验，35.92%属于II期临床试验。

参与者的数量和持续时间：干细胞产品在完成成功的临床试验阶段后，才可以投入市场进行更广范围的使用。每个研究和每个阶段的参与者人数和长期随访的持续时间不同（图5和图6），参与临床试验研究每个阶段的志愿者人数各不相同，因为每个阶段都有不同的目标。

FDA建议分别为I期、II期和III期临床提供20–80、100–300和数百至数千名志愿者[10]。虽然FDA已经确定了每个阶段的范围，但参与者的数量可能因疾病类型而异。一般情况下，罕见疾病临床研究的参与者人数将低于研究常见疾病时的参与者人数。

参与者年龄：大约190000人参加了所有已完成注册的干细胞临床试验研究。每项临床研究均在不同年龄组进行，根据药物类型、疾病类型和赞助商决定，各研究之间存在差异，如图7所示。

临床试验研究数量：2000年至2014年临床试验研究数量逐渐增加，尽管2014年后有所波动，但没有显着变化（图8）。2014年这一增长的原因尚不清楚，但可能与EMA在2014-2015年推出第一个含有干细胞（Holoclar）的先进药物治疗产品有关[11]。

研究分布：根据clinicaltrial.gov的数据显示，干细胞临床试验分布最多的是美国，其次是中国（图9）。政府机构、行业、个人、大学和私人组织都投资了基于干细胞的治疗。近年来，基于干细胞的公司数量迅速增加，对提交的临床试验研究的简要概述表明，这些研究主要旨在引入用于临床应用的治疗产品。

近年来，再生医学已成为各种疾病的有希望的治疗选择。由于独特的性质，包括抑制炎症或细胞凋亡、细胞募集、刺激血管生成和分化，干细胞可被视为再生医学的良好候选者。随着再生医学市场的发展，越来越多的政府机构、企业和研究机构等投入再生医学市场，也将大大推动干细胞疗法的未来发展。

【参考文献】

[1] Regenerative medicine therapies for rare diseases.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30613470/

[2] Stem cell-based regenerative medicine.

https://sci.amegroups.com/article/view/27241/html

[3] Designing stem cell niches for differentiation and self-renewal.

https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsif.2018.0388

[4] Stem cells: Past, present, and future. Stem Cell Res.

https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-019-1165-5

[5] Mechanisms of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications.

https://www.nature.com/articles/ncpgasthep0055

[6] The basics of preclinical drug development for neurodegenerative disease indications.

https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2377-9-S1-S2

[7] In vitro studies are sometimes better than conventional human pharmacokinetic in vivo studies in assessing bioequivalence of immediate-release solid oral dosage forms.

http://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC2751377&blobtype=pdf

[8] Large animal models for stem cell therapy.

https://stemcellres.biomedcentral.com/counter/pdf/10.1186/scrt171.pdf

[9] Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/5/2850

[10] FDA. The Drug Development Process-Step 3: Clinical Research; Food and Drug Administration: Silver Spring, MD, USA, 2018.

https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research

[11] Navigating market authorization: The path holoclar took to become the first stem cell product approved in the european union.

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/sctm.17-0003

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