一文读懂临床分期：0期、I期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期的差异

图3：按疾病种类划分的进入下一期的成功率。*n值是用于计算LOA的所有阶段的总“进入或暂停”转换。“POS”是成功进入下一阶段的概率。疾病种类的排序与第一阶段批准的总体可能性一致。（来源：Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020）

虽然临床前研究的淘汰率看似更高，但其实更关键的是临床研究，即0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床研究，因为涉及到新化合物在人体中的研究，这个过程也是整个新药研发过程中最费时也是最费钱的。那么，什么是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床研究呢？如Ia期、Ib期等又指的是什么呢？下面本文就为大家进行详细介绍。

一、新药研发的5个临床阶段

1、0期临床

2004年，FDA提出了“探索性研究用新药（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年发布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND进行的临床试验又称“0期临床试验”。

0期临床也被称为人体微量给药研究，是研制者使用微剂量在少量健康受试者或者病人（通常6-15人）进行的单剂量或不超过7d的多剂量给药的研究。所谓微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100，同时，最大剂量不超过100ug的剂量（蛋白类受试物最大剂量不超过30nmol）。

0期研究有以下特点：①受试者少（10-15例）；②剂量低；③给药时间短（如7天）；④不以研究疗效为目的；⑤在I期研究前进行；⑥通常在6个月内完成。

该试验的目的是为了加快和简化药物审批程序，节省用于后期试验的时间和金钱，减少花费在不可行药物上的资源和在动物身上进行的试验量。不过，这并非新药临床研究必需的阶段，也并不适用于所有类型的候选化合物，目前通常只推荐在肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

图4：0期临床试验在肿瘤药物开发中的应用类型

2、I 期临床

I期也被称为人类药理学，主要用于评估新药在人体中的安全性和耐受性，并确定药物的推荐给药剂量，即找到不会对人体产生严重副作用的最大剂量。此外，该阶段还会初步评估其有效性、药代动力学参数和药效动力学参数，以及了解可能的不良反应和相互作用等信息。

具体来说，Ⅰ期临床主要研究药物特点，包括耐受性（需要多次验证，单剂、多次研究）和药代。其中，药代包括一般药代（也需要进行多次验证，单剂、多次研究），需要充分考虑的影响因素主要有性别、人群、吸收、分布、代谢（代谢途径、代谢产物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物料平衡）、排泄等，如果是群体药代还应分别统计各年龄段（老年、青年、少年等），特殊人体药代（考虑肝肾功能受损情况）及患者药代。另外，PK/PD（临床抗菌药物是否合理）、心脏QT间期影响、血生化影响、免疫系统影响、药物相互作用等，都是新药Ⅰ期临床研究的内容。

该阶段的研究对象主要为健康志愿者。不过，当研究药物被认为是具有细胞毒性，或者仅用于目标人群（如癌症患者）时，则只能适用于相关患者。Ⅰ期临床为小规模的试验，受试者例数一般为20-80例，数月即可完成。

I期研究又包括Ia期、Ib期和食物影响（Food effect）。

Ia期又称为单剂量递增试验（Single ascending dose，SAD），指给予少数受试者（3-5例左右）单次剂量药物，同时对受试者血液中的血药浓度或其他药效动力学浓度进行监测，通过对不同剂量组进行监测和评估，确定最大耐受剂量（MTD），即能够使受试者在接受药物后体验到所需效应但不会出现严重不良反应的最高剂量。

Ib期又称为多剂量递增试验（Multiple ascending dose，MAD），不同于SAD试验，MAD试验是根据SAD试验中对MTD或安全剂量的预测，选择合适的给药剂量和间隔时间，让一组受试者接受多次低剂量的药物，同时监测不同时间点的血药浓度或其他药效动力学浓度标本，从而进行药动和药效学分析。其中在多次给药的情形下，药动学分析的一个关键就是确定是否有无药物积聚。

食物影响是一项短期试验，目的是观察人体在给药前进食对药物吸收的差异。因为食物可以影响改变药物的吸收率和药代动力学，而PK数据对试验至关重要，为了预测食物将如何影响药物的药代动力学，故有必要对此进行研究。该研究通常以两序列交叉研究的形式进行，受试者在禁食期间和进食后服用相同剂量的药物，至少包括12名受试者。

值得注意的是，大多数情况下，企业或研究机构为了降低药物开发成本和上市时间，在单次剂量递增或多次剂量递增试验中增加额外的组，来获得食物对药物影响的初步评价。而目前通常临床试验所遵循的做法是，将上述三类合并，即在同一研究设计中使用SAD和MAD，有时还包括对食物影响的评估。

3、II期临床

II期临床试验也被称为治疗作用探索阶段、寻找最佳剂量阶段。该阶段的目的是找到药物的最佳剂量和初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，同时为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。其中，药物的最佳剂量为患者可获得积极有效治疗的最小剂量，这样可确保更小的副作用和更大的风险收益。

II期临床试验一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。在患者选择方面，Ⅱ期临床受试者例数为100-300例，且通常会尽量选择患有特定疾病的患者，避免选择患有许多其他疾病的病人，以确保尽可能少的额外变量。该阶段一般需数月至一年以上。

II期临床试验也分为IIa期和IIb期。

IIa期也称为POC（Proof of Concept，概念证明）研究，旨在评估药物的安全性和初步疗效，并确定适宜的剂量范围。通常在少量受试者（20-200例）身上试验，主要疗效终点在给药后早期，评估其有效性。证明药物具有预期的临床疗效时，进行IIb期试验，这时将选择较多的患者进行评估。

IIb期也被称为也称为DF（Dose Finding，剂量发现）研究，目的是确定显示生物活性，而副作用最小的最佳剂量。相对于IIa期，IIb期更加注重在不同剂量下的疗效评估。此外，此阶段也会做给药方案的研究，通常是双盲、随机对照、多中心的大规模临床试验。

4、III期临床

III期临床也被称为治疗作用确证阶段和上市前研究，是指通过更大规模的人体临床试验而全面评价药物的疗效和安全性、剂量的研究。该研究目的是确认从各个阶段收集到的初步证据，证明疗效安全、评估副作用、评估与其他药物的相互作用、可能的禁忌症、与其他产品相比的治疗优势、对卫生经济和生活质量的影响等，其是为药品做新药注册申请提供依据的关键阶段。大约只有25%-30%的II期临床试验会进入III期临床试验。

图5：Ⅲ期临床试验的目的

与前两阶段的试验相比，Ⅲ期临床试验会增加受试者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，同时也要增加受试者用药的时长，同时研究对于不同的患者人群（性别、年龄段、人种、同时合并其他疾病等）的治疗效果。此外，III期临床试验还可以用已获批准的医药产品来研究尚未批准的适应症，或用已知的活性成分来研究新的剂量，也可以是全新的组合。

一般来说，III期临床的受试者例数为300-3000例，研究需2-5年才能完成。另据估计，一项III期临床试验的花费在8630万美元左右。

III期临床试验也分为IIIa和IIIb期。

IIIa期是指在新药申请前，通过对研究药物应用于有治疗指征的患者，从而获得更多的疗效和安全性的结果。

IIIb期是指在提交注册申请之后，获得药品批准并投入生产之前进行的研究。主要目的是为了获取额外的疗效和安全性结果，如经济学和生命质量方面。而对于一些已经上市但需要扩大指征的药物，也可直接进行IIIb期研究。

5、IV期临床

IV期临床试验，也被称为后市场研究，是指在药物上市之后进行的、针对药物使用的真实情况和长期安全性等方面的研究。该类试验既可以纠正前期临床试验的偏差，验证上市前临床试验的结果，弥补缺乏的资料和信息，也可以直接作为申报新适应症材料，最重要的是其可以探讨新的治疗方法，如不同人群、不同联合用药的组合，推翻旧的金标准，建立新的金标准，提供新的治疗思路。

因此，IV期临床试验是对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。另外，与前3个阶段的临床试验相比，IV期临床试验更关注药物在真实临床实践中的应用情况和效果，更具有现实意义。不过值得注意的是，IV期临床试验与真实世界研究还是有区别的。真实世界研究是利用真实世界数据（指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据）开展的研究，IV期临床试验只是属于真实世界研究的一种，并不等同于真实世界研究，两者属包含关系。

一般来说，新药上市后都需要开展Ⅳ期临床试验，以监测药物在实际使用中的效果和安全性。但并非所有新药都需进行同样规模和范围的Ⅳ期临床试验，这主要取决于药物本身的特性、药物治疗领域的特点、药物上市前临床试验数据的质量和数量、药物监管部门和伦理委员会的要求等因素。由此，Ⅳ期临床试验分为必要性、建议性和自愿性三类试验：

（1）必要性Ⅳ期临床试验是由于药物上市前临床试验数据不足或存在不确定性而必须进行的；

（2）建议性4期临床试验是由于药物上市前临床试验数据虽然充分但仍有改进空间而建议进行的；

（3）自愿性Ⅳ期临床试验是申请人出于商业或学术目的而自主选择进行的。

二、临床试验的4个阶段

临床试验通常包含四个阶段：筛选期、基线值的测定、治疗期和随访期。

筛选期：指在试验开始前筛选受试者的一段时问，这里筛选是指按照试验方案的要求在受试者签署知情同意书后给患者做的检查，包括体检及方案所要求的病史、心电图、CT或其它的实验室检查。以确定该受试者是否符合纳入及排除标准。

基线值的测定：基线值作为临床评价的起点，通过一系列的体检或实验室的检测，确认受试者用药前的状态，以利于治疗后与治疗前的对比。所有的受试者都要进行基线值的测定，基线值的测定应在随机化之前进行，但是如果检查为有创性（如活检等），应尽量将其放在化学检查后，以减少对受试者的伤害此外，基线值应尽量接近治疗期。

治疗期：根据试验目的、适应证及药物开发所处时期的不同，治疗期的长短也会不同。对于治疗期中所要做的体格检查、生命体征测评、疗效及安全指标的评估，以及一些特殊的检查项目如采血等、如何检测（检测工具及方法）、何时检测，应有详尽的描述。另外，在治疗期中受试者回访原则是先密集后宽松。

随访期：有的方案会有一个随访期，也就是治疗期用药结束后，受试者随访期根据不同的适应证、不同的试验目的可以定在几天、几周或几月不等，其目的在于观察用药后的安全情况或遗留效应，有时随访期也用来观察疗效。

三、总结

在医药行业对于新药研发有三个“十”的说法：10年研发周期，投资10亿美元，仅10%的成功率。可见，一款新药的诞生是多么的不易，过程异常艰辛、耗时及耗力。其中，临床试验包括0期、I期、II期、III期及IV期。其中，0期临床试验不是必须的，特点是人少量小时间短，主要是为了提高药物的研发成功率；I期临床试验围绕药物的安全代谢量递增进行；II期临床试验主要是需要确定安全疗效量；III期临床试验则是规模更大跨度更长，以确认从各个阶段收集到的初步证据，是为药品做新药注册申请提供依据的关键阶段；IV期临床试验是药物上市后的研究，是对前面几个试验的补充和延续，可用于纠偏、验证上市前临床试验的结果、弥补缺乏的资料和信息、作为申报新适应症的材料以及探讨新的治疗方法等。

图6：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期的试验特点对比

参考资料：

[1]【临床试验分期介绍】：关于I期的那些事、II(IIa、IIb)、III(IIIa、IIIb)、IV期. 福医协和I期临床试验研究中心.2023-07.

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[3]干货| 临床试验过程的分类及分期.海博特.2023-07-03.

[4]一文读懂临床试验分期-值得收藏.壹药记.2022-02-22.

[5]关于IV期临床试验，你应该知道的那点事.王伟强博士.2023-05-27.

[6]临床|什么是III期临床试验.诊断科学.2023-06-24.

[7]跨越十年，超1万药物临床项目分析报告：临床开发成功率仅7.9%，平均历时10.5年.医药观澜.2021-02-20.

[8]新药临床试验设计路径：I/II/III期临床试验.药渡.2020-07.

[9]【临床试验分期】BE、0、I（Ia、Ib、Food effect）、II（IIa、IIb）、III（IIIa、IIIb）、IV. DM潘小白.2021-05.

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