近日，中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心柯尊富教授、呼吸与危重症医学科唐可京教授团队在国际权威期刊Clinical and Translational Medicine（IF = 10.6）上发表研究论文“Combining TIGIT blockade with IL-15 stimulation is a promising immunotherapy strategy for lung adenocarcinoma”。该研究揭示TIGIT可作为CD8+ T细胞介导的肺腺癌免疫治疗的靶点，并提出了联合TIGIT阻断和IL-15刺激治疗肺腺癌的新策略。

       免疫检查点阻断是一种新型的肿瘤免疫治疗方法，在临床和临床前的研究中展显出了显著的抗肿瘤效果，以PD-1/L1和CTLA-4阻断为代表的免疫治疗从根本上改变了现有的肿瘤治疗策略。然而，尽管许多患者从免疫检查点药物治疗中获益，但肺腺癌患者的总体反应率并不高，且患者亦需要面对继发耐药和免疫相关不良反应发生率较高的困境，所以亟需寻找其他潜在的免疫检查点分子，提出新的免疫治疗策略，以期进一步提高肺腺癌免疫治疗的效果。

       TIGIT是近年来新发现的一种免疫检查点分子。TIGIT参与一个复杂的共信号调节网络，包括多个受体及配体，其中TIGIT和CD96是抑制性受体，CD226是共刺激受体，它们竞争结合相同的配体CD155。TIGIT在多种恶性肿瘤中表达上调，然而，TIGIT在肺腺癌免疫微环境中的表达和作用尚不清楚，特别是TIGIT/CD96/CD226的分子和功能关系值得进一步研究。

       该研究通过临床样本检测发现，在肺腺癌免疫微环境中，肿瘤浸润的CD8+ T细胞表面的TIGIT表达显著上调，打破了TIGIT，CD96和CD226之间原本存在的免疫平衡。TIGIT，CD96和CD226免疫失衡的肺腺癌患者生存状态更差、生存时间更短。体外实验证明，TIGIT表达上调的CD8+ T细胞增殖能力降低、凋亡率升高，分泌IFN-γ和TNF-α的能力下降，处于“功能耗竭”的状态。在肺腺癌荷瘤小鼠中，敲除TIGIT可以延缓肿瘤生长，并且这种效应功能依赖于CD8+ T细胞的存在，表明TIGIT抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。

       外源IL-15刺激可以适度的激活CD8+ T细胞，但同时也会引起TIGIT的表达上调，TIGIT上调会反过来限制CD8+ T细胞的效应功能。因此，IL-15刺激联合TIGIT阻断是一种合理且有生物标志物驱动的治疗策略。在荷瘤小鼠和肺腺癌类器官模型中，TIGIT阻断联合IL-15刺激可以重新激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而增强对肺腺癌的免疫应答。

       该研究揭示了肺腺癌免疫微环境中CD8+ T细胞上TIGIT、CD96和CD226表达的动态免疫失衡，这种免疫失衡导致CD8+ T细胞功能障碍，抑制抗肿瘤免疫。研究数据表明TIGIT是一个有潜力的治疗靶点，为联合使用IL-15与TIGIT抗体治疗肺腺癌奠定了基础。

       中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心柯尊富教授、呼吸与危重症医学科/药学部唐可京教授为文章的共同通讯作者，中山大学附属第一医院博士后罗保红、博士研究生孙钰、詹钦茹为文章的共同第一作者。

       论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1553

（来源：呼吸与危重症医学科）