经颅磁刺激在特发性面神经麻痹中的应用与研究进展

        单侧周围性急性面瘫（Acute facial palsy，AFP）是最常见的面神经疾病。大多数病例最终诊断为特发性面神经麻痹（Idiopathic facial palsy，IFP）亦称为面神经炎（Facial neuritis）或贝尔麻痹（Bell palsy），其原因不明，文献报道其可能与病毒、炎症、自身免疫相关，在不同人群中发病率为（11.5-53.3）/10万/年不等，大气压力和环境温度的急剧变化是主要的危险因素。成人面神经炎的预后相关因素包括年龄、最初面瘫程度、肌电图检查结果、以及糖尿病、高血压等并发症的控制等。面神经炎是一个多学科合作共同治疗的疾病。主要包括急性期的激素冲击、抗病毒治疗，辅以神经康复治疗、针灸理疗以及必要时外科手术减压或其他手术治疗。近年来，非药物疗法被用于周围性神经麻痹，经颅磁刺激技术（Transcranial Magnetic Stimu-latioin，TMS）是指脉冲磁场无创伤地透过皮肤、颅骨刺激中枢神经系统，改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动的刺激技术，已经广泛用于疼痛、帕金森、中风、抑郁症等疾病的治疗。目前，国内外有关经颅磁刺激在面神经炎中的研究仍相对较少，国外集中在面瘫的诊断和早期预后评估方面，国内虽已应用于临床治疗，但刺激部位及刺激参数各不相同，因此需进一步深入探讨。本文旨在探讨经颅磁在特发性面神经麻痹方面的应用，以期为面神经炎患者的经颅磁刺激治疗的部位及刺激参数提供参考，尝试解释其治疗原理以及为经颅磁刺激治疗周围神经麻痹提供刺激参数等方面的参考。

一、基础研究进展

                1、面神经炎的恢复与大脑的皮层功能重组相关，而TMS可能有促进皮质功能重组的作用。大脑的皮层功能重组可能提示中枢神经系统的潜在治疗靶点，TMS可以帮助皮质功能重组，促进面瘫恢复。多篇文献报道面神经炎的功能恢复部分源于皮质重组。韩晓薇等人应用静息状态功能磁共振成像和功能性分析发现了患者早期即出现面神经传出功能障碍驱动的不同脑功能网络的重构，并且右侧和左侧面神经炎患者的重新融入机制不同。胡盛等人研究前扣带回（Anterior cingulate cortex，ACC）的功能连通性与病程之间的相关性。发现随着损伤持续时间的增加，患侧ACC的功能连通性增强。强化的脑区包括感觉运动区和面瘫对侧的 ACC。提示ACC功能连接增强可能与皮层重组有关。还有研究发现，面神经炎的急性期皮质运动区的面部区域和手部区域的功能神经可塑性是有相关性的，静息功能fMRI可能是检测患者群体中这些早期可塑性的敏感工具。

                2、在临床水平上多项研究表明单用TMS或联合其他康复治疗均可促进皮质功能重组，增加皮层可塑性。提示与运动功能恢复有关的运动区功能连接可作为早期神经康复治疗的干预靶点和目标。有多项研究表明，高频或低频rTMS联合常规运动康复治疗，可改变皮层网络脑区间功能连接，诱发皮层运动功能网络重组，促进脑卒中后患者偏运动、吞咽及言语功能恢复。有研究表明，TMS可有效改善耳鸣，在功能改善的同时，功能磁共振均提示皮质功能发生了重组。也有联合应用TMS和EEG（脑电图）的研究发现，经颅磁的改善疼痛作用与前额叶和岛叶皮质的神经可塑性相关。

                3、动物实验证实经颅磁刺激定向地促进轴突的再生，促进周围神经生长。还具有脑源性神经递质水平的调节、大脑皮质的兴奋性的调节及神经突触连接的调节作用。胡永善等人应用经颅磁对坐骨神经损伤的大鼠进行经颅磁刺激治疗，磁刺激线圈置于大鼠头颅正上方2cm，频率为6HZ。用电生理学和组织学方法分别观察磁刺激对损伤周围神经的潜伏期、波幅及神经传导速度和周围神经髓鞘结构和数目。发现磁刺激组与对照组相比，受损坐骨神经的潜伏期缩短，组织学观察到新生髓鞘数目更多，髓鞘的结构也更完整。刘敏等人应用经颅磁对腓总神经损伤的家兔进行经颅磁治疗，磁刺激线圈位于兔头顶正上方2cm，频率为10Hz，磁场强度为1T。治疗前后对患肢进行神经电生理检查及应用免疫组织化学法对受损腓总神经组织中的NGF和bFGF的表达进行检测和统计学分析。发现治疗组神经电生理指标及生化指标均优于对照组。

                4、在分子水平上：rTMS在调节神经元可塑性方面的作用基于基因的表达。

        有学者使用使用动物和生物模型评估rTMS 引起的基因和蛋白质表达的变化。具有兴奋性频率的rTMS改变了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和脑源性神经营养因子（BDNF）基因和蛋白质的表达，这两种基因和蛋白质都是兴奋性神经递质。观察到细胞内钙储存的释放，进一步支持了这一假说。在大鼠模型中发现的其他受影响的基因包括C-fos，一种细胞激发的标志物，以及早期生长因子1（Egr1），它被认为是诱导LTD和LTP的标志物。γ-氨基丁酸（GABA）神经传递增加被认为是与抑制性刺激相关的主要变化。

                TMS作用于面神经颅内段，刺激增加脑血流量，面神经得到更加丰富的血供，促进面瘫恢复。近年来的大量实验证明：缺血可减慢神经再生的速度，加速失神经支配肌肉萎缩，不利于神经再生和肢体功能的恢复。相反，在周围神经损伤后尽快恢复血液供应则可以促进周围神经的生长。Borsody等人在狗和羊耳朵上方给与脉冲磁刺激，将焦点磁场指向题骨内的面神经，用激光多普勒血流计测量脑血流量，用血管造影术观察脑血管。随后使用灌注MRI的实验显示，整个前脑的CBF表现为双侧的可重复性增加。探讨其原理可能是脉冲磁场可以激活膝状神经节附近的面神经干，而面神经干内有副交感神经成分参与形成岩大神经，岩大神经再通过翼腭神经节支配大脑的大动脉，从而导致脑血管扩张和脑血流量增加。

                TMS如作用于外周神经，则可能具有促进受损周围神经再生修复的作用。外周磁刺激对损伤的周围神经修复作用可能与磁场促进Ca2 通道蛋白的表达以及磁场可以改善神经和局部组织的微循环有关。王维等人发现电磁刺激能通过Ca² 通道蛋白的表达来促进神经细胞的增殖，磁刺激亦可以影响DNA合成，RNA转录。磁场还可以改善神经和局部组织的微循环，消炎镇痛、减轻局部水肿、消除无菌性炎症，激活内分泌素，从而对损伤神经具有修复作用。振荡的外部磁场促进周围神经再生还可能因为磁场微弱的涡电流，影响体内电子运动的方向和细胞内外离子的分布、改变细胞膜电位，引发生物效应从而影响神经的兴奋性。同理，磁刺激作用于面神经出口处时，磁场有类似改善颅外段面神经的微循环，促进相关蛋白质的表达以促进神经的修复。

二、临床研究进展

1、经颅磁刺激对面神经炎的诊断作用

        面神经炎的病变本质上是外周的、运动较低的，而中枢通路是完整的。TMS作为面神经炎的诊断工具，当病变性质为周围性和低运动性时，TMS 可应用于同侧顶枕区或对侧运动区（皮质刺激）。迷路节段的磁兴奋性降低已被证明是面神经炎症或受压的最有力证据之一。

        神经电图（Electroneuronography）、肌电图（Electromyography）是面神经麻痹最常用，也最为可靠的神经电生理检查方法。但由于面神经炎的病变部位位于颞骨内，神经纤维的沃勒变性在面神经急性损伤后至少需要72小时才能到达茎乳孔远端的颞骨外段，因此神经电图不能用于面神经炎的早期阶段。另外，由于大部分面神经位于颅骨内，电刺激只能刺激到面神经的远端，而不能刺激到面神经颅内部分，因此颅骨内的面神经情况需要另一种检查。在多篇文献报道中，TMS可以无痛地兴奋面神经和运动皮质中的面部代表区。刺激部位是同侧顶枕区，此时线圈的底部覆盖乳突部位；皮质刺激时刺激部位是迷路段，此时线圈置于运动皮质的对侧面部区域。对于面神经炎的患者，TMS对面神经迷路段的诱发反应在症状出现后数小时内显著降低，甚至完全消失；在出现面瘫症状后3天内，导管内传导阻滞被认为是诊断BP的特异性表现。而在症状出现3天后，由于进行性轴索断裂，TMS的诊断价值消失。面部TMS相比于神经电图等作为一种早期诊断工具，对面神经炎的诊断具有较高的敏感性。因此，在BP的早期诊断方面，TMS具有一定优势，且简便易行，具有无创性的特点。

2、经颅磁刺激对面神经炎的预后评估作用

        经颅磁刺激可以在康复和预后方面为面神经炎提供有价值的数据。在上述研究以及更多的预后研究中发现，相比于早期对TMS没有阳性反应的面神经炎患者来说，有阳性反应的患者恢复的更快和更好。有学者为获得周围性面瘫患者的早期预后，对15例正常人和108例周围性面瘫患者进行了TMS检查，记录TMS诱发的口轮匝肌复合肌肉动作电位（CMAP）。发现那些记录到磁诱发CMAP的患者的恢复率明显高于未记录到CMAP的患者。

3、经颅磁刺激对面神经炎的治疗作用

        如前所述，Rosler等人所观察到TMS对面神经炎患者瘫痪侧面部肌肉的皮层诱发（MEP）反应证实：病变本质上是外周的，中枢通路是完整的。因此，根据上述资料，TMS作用于同侧顶枕区或对侧面部运动区改变了皮层神经细胞的膜电位，诱发Ca离子内流，使突触前膜释放神经递质，产生兴奋性突触后电位（EPSP），进而产生感应电流使运动神经元跨突触兴奋，最后TMS以神经冲动的方式兴奋面神经传导通路。

在国内，临床上已有临床医生应用单一 TMS 辅助治疗或联合其他物理因子、针灸治疗面神经炎，均得到良好的效果，但这些报道中的经颅磁刺激参数各不相同，刺激部位也有所不同。林杰等人应用TMS联合电针治疗周围性面瘫，刺激部位为患侧面部的中枢运动区，刺激频率为5HZ，得出治疗组面部评分在20天后有明显改善；孙曼莉等人应用TMS治疗儿童特发性面神经麻痹，刺激部位为患侧耳前方，频率为1HZ，显效率为100%；也有临床研究同时刺激中枢面部运动区和外周茎乳孔处皮肤（即面神经出口处），应用的频率各不相同。也就是说，经颅磁的以上三种刺激方式，均可得到满意疗效，但缺乏大规模的临床观察以获得科学的循证医学证据。

三、小结与展望

        随着治疗手段的更新改善，面瘫恢复的概率及程度逐年提高。各种无创神经电刺激在治疗中应用广泛。经颅磁刺激治疗周围性面瘫在临床上也已经开始探索性的治疗，大部分报道主张在面瘫侧进行经颅磁刺激并记录面部肌肉复合肌肉动作电位或皮层诱发电位来诊断及评估特发性面神经麻痹，其刺激参数是变化的，多样的，刺激强度主要依据健侧的数据来制定。而治疗方面，虽有中枢皮质功能重组理论、磁刺激增加脑血流量、外周磁刺激促进周围神经修复等机制，但目前现有的实验数据远不能揭开经颅磁刺激治疗面瘫的谜底，需要更进一步的基础及临床研究。

注文章出处：李静,段晓琴,张海娜等.经颅磁刺激在特发性面神经麻痹中的应用与研究进展.[J].中国实验诊断学.2023.27（2）222-225.