R语言非线性混合效应 NLME模型(固定效应&随机效应)对抗哮喘药物茶碱动力学研究

最近我们被客户要求撰写关于非线性混合效应 NLME模型的研究报告，包括一些图形和统计输出。

线性混合效应模型(LMM,Linear Mixed Models)和R语言实现案例

时长12:13

茶碱数据文件报告来自抗哮喘药物茶碱动力学研究的数据。给 12 名受试者口服茶碱，然后在接下来的 25 小时内在 11 个时间点测量血清浓度。

此处，时间是从抽取样品时开始给药的时间（h），浓度是测得的茶碱浓度（mg/L），体重是受试者的体重（kg）。

12 名受试者在时间 0 时接受了 320 mg 茶碱。

让我们绘制数据，即浓度与时间的关系：

我们还可以在 12 个单独的图上绘制 12 个单独的浓度分布图，

这12个人的模式是相似的：浓度首先在吸收阶段增加，然后在消除阶段减少。然而，我们清楚地看到这些曲线之间的一些差异，这不仅仅是由于残差造成的。我们看到病人吸收和消除药物的速度或多或少。

一方面，每个单独的特征将通过非线性 药代动力学 (PK) 模型正确描述 。

另一方面，人口方法和混合效应模型的使用将使我们能够考虑这种 个体间的变异性。

让我们考虑本研究的第一个受试者（id=1）

 我们可能想为这个数据拟合一个 PK 模型

其中 (yj,1≤j≤n) 是该受试者的 nn PK 测量值，f 是 PK 模型，ψ是该受试者的 PK 参数向量， (ej,1≤ j≤n)是残差。

对该数据写入具有一阶吸收和线性消除的单室模型

其中 ψ=(ka,V,ke) 是模型的 PK 参数，D 是给予患者的药物量（此处，D=320mg）。

让我们计算定义为 ψ 的最小二乘估计

我们首先需要实现PK模型：