晚期胃癌病灶完全消失，双特异性抗体临床试验效果惊人

HER2是胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌最重要的靶点之一。ToGA研究证实抗HER2治疗在晚期胃癌中的优异疗效，因此自2010年起，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗就成为HER2阳性G/GEJ癌的标准一线治疗。

而随着新型抗肿瘤药物的飞速发展，肿瘤治疗模式在不断被改变。近日，Front Immunol报道一例HER2阳性转移性胃癌患者，患者入组抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104临床试验并接受试验药物治疗，最终获得完全缓解（CR），且治疗2年仍未发生肿瘤进展[1]，为此类患者的治疗带来启示。

患者 男性 42岁，于2020年7月无明显诱因出现进食哽噎，进食坚硬干燥食物时症状加重，伴左上腹阵发性钝痛。无胸部压榨感或疼痛，恶心呕吐，呕血或黑便，发热寒战和其他不适。患者无自身免疫病，间质性肺病，慢性阻塞性肺炎病史，否认乙型肝炎或丙型肝炎，HIV等感染。

患者2020年8月13日就诊，胃镜显示食管下段，贲门和贲门腔狭窄，允许内镜通过。贲门部巨大溃疡，基底部不规则，伴污苔（图1A，1B）。活检病理示低分化腺癌（图1C）。

行颈胸腹盆腔强化CT，结果显示贲门肿瘤累及食管和胃小弯，多发淋巴结转移，左肺上叶转移，肝转移（图1D-F）。ECOG 1分。患者经济状况不佳，治疗意愿强烈。

图1患者基线图像（A，B）胃镜下表现；（C）HE染色；（D-F）GEJ病灶及肺、肝、淋巴结转移灶

与患者进行深入沟通后，患者要求入组“AK104（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）开放标签研究”。HER2状态不明或阴性患者可入组，因此患者未行HER2和PD-L1检测。

2020年8月27日开始行6周期AK104+mXELOX Q14d治疗（AK104 6 mg/kg d1+奥沙利铂85 mg/m2d1+卡培他滨1000 mg/m2 d1-10 Q14d）。3周期和6周期后CT评估显示部分缓解（PR），原发灶，肝脏和肺部病灶显著缩小。

6周期治疗后，患者出现乏力，活动后气促，心悸，咳嗽，咳痰，口干，食欲不振症状。2020年11月15日，细菌培养未发现常见细菌，13种呼吸道病原检测显示流感嗜血杆菌阳性，PCT 0.10 ng/ml。胸部CT示双肺多发絮状和片状高密度影，考虑间质性肺炎（图2A）。患者无发热。症状和其他检查除外病毒细菌性肺炎，因此考虑免疫性肺炎。

暂停抗肿瘤治疗，使用甲基泼尼松龙80 mg iv 5天，口服泼尼松并逐渐减量，患者症状显著改善。2020年12月28日胸部CT显示肺炎较前好转，肺转移病灶持续PR（图2B）。

图2治疗过程中不良反应（A）间质性肺病；（B）CT显示肺炎较前好转

2021年1月14日患者接受1周期奥沙利铂+卡培他滨治疗。2021年2月4日其开始卡培他滨+AK104维持治疗。CT评估显示患者持续PR。2021年9月2日检测肝功能显示肝酶升高，ALT 173.7 U/L，AST 148.4 U/L。由于奥沙利铂已经停药7个月，考虑为免疫相关性肝炎。使用甲基泼尼松龙1 mg/kg联合保肝治疗，肝功逐渐恢复至正常。

之后复查肝酶再度升高，考虑激素耐药，加入吗替麦考酚酯。2021年10月25日ALT 84.7 U/L，AST 18.2 U/L，TBil 17.3 umol/L，DBil 7.3 umol/L。患者好转，但是由于长期未用药出组。患者未接受后续抗肿瘤免疫治疗，反应评估维持PR。

2022年6月10日，PET和活检显示达到完全缓解（CR）（图3）。自开始治疗至今2年，未见肿瘤进展征象。

图3 PET-CT及活检证实CR（A-E）PET显示CR；（F-H）胃镜显示炎性细胞浸润，未发现肿瘤细胞

患者首次活检组织二代测序（NGS）显示TP53，JAK3，JARID2，CDKN2C，GREM1，EMSY，ERBB2突变；ERBB2，CCNE1拷贝数增加；ERBB2，CDK12结构变异，肿瘤突变负荷3.1，微卫星稳定。免疫组化为EBV（-），PD-L1 CPS=3，HER2（3+）。标志物可能为将来治疗提供指导。

胃癌是一种异质性疾病。HER2阳性胃癌同样具有异质性。目前曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗。很多研究显示除了阻断HER2细胞内信号传导外，抗HER2效应还涉及抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCP）等免疫机制。

在小鼠模型中，下调ADCP初始效应细胞巨噬细胞和NK细胞可阻滞曲妥珠单抗对肿瘤控制的效应，巨噬细胞和NK细胞活化可增强曲妥珠单抗和其他抗体的抗肿瘤疗效，显示ADCP和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCC）为曲妥珠单抗的作用机制[2]。KEYNOTE-811研究中期结果已经发表，初步证实抗HER2联合免疫治疗在HER2阳性胃癌中的作用。帕博利珠单抗组和安慰剂组的客观反应率（ORR）分别是74.4% vs 51.9%，CR率分别是11.3% vs 3.1%，提示抗HER2疗法中免疫效应具有重要作用[3]。

双特异性抗体可同时结合2个靶点表位，因而具有更高特异性，更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。目前多种双特异性抗体正在进行临床研究并具有亮眼表现。如靶向HER2的Zanidatamab联合化疗的2期研究中，接受组合疗法作为一线治疗的HER2阳性胃癌患者18个月总生存（OS）率达到84%，ORR 79%，疾病控制率（DCR）92%，目前正在进行3期临床研究。KN026同样可以同时靶向HER2的2个非重叠表位，导致HER2信号阻断优于曲妥珠单抗。

此外，还有更多针对胃癌的双特异性抗体取得了初步成果。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104（卡度尼利单抗）正在胃癌患者中开展3期临床研究。靶向Claudin 18.2和4-1 BB的双特异性抗体TJ-CD4B已经被美国FDA授予孤儿药称号。这些药物为胃癌患者带来了治疗新希望。目前通过邱立新医生团队在全国已有近20位患者参与了PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104（卡度尼利单抗）胃癌的3期临床研究，并且取得了不错的疗效。

快速发展的抗肿瘤药物极大改变了肿瘤治疗模式。随着双特异性抗体、抗体偶联药物等新型药物的发展，目前治疗肿瘤的方法逐渐增多，将为肿瘤患者带来更多治疗选择。

基于Ib/II期出色的安全性和有效性结果的循证支撑，卡度尼利单抗（AK104）联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性试验（AK104-302）正在进行中，数据值得期待。

卡度尼利单抗是在PD-1大分子单抗的基础上研发，通过生物改造使其同时识别和靶向PD-1、CTLA-4两个靶点。通过共表达四价结合的方式识别淋巴细胞表面的位点，从而实现抗体与肿瘤浸润细胞（TILs）的结合，达到最大限度杀伤肿瘤的效果。卡度尼利单抗的Fab段可抑制PD-1受体活性而激活T细胞的免疫功能，Fc段可抑制CTLA-4受体活性而抑制Treg细胞的活性，进而下调Treg细胞对免疫微环境的抑制作用。两种机制靶点和效应细胞不同但都可提升患者对肿瘤细胞的免疫应答，起到协同增效的作用。下调CTLA-4靶点可能是未来CTLA-4抑制剂更为有利的发展方向。卡度尼利单抗独特的结构和机制优势也使其在不良反应方面更为安全可控，相较于O+Y的双免方案更具优势。卡度尼利单抗联合化疗一线治疗GC/GEJC的II期研究结果显示，ORR达66%，其中2例达到CR，中位PFS 7.1个月，中位OS长达17.4个月。