隐藏的元凶

3. 既往史：糖尿病2月，门冬胰岛素三餐前13U皮下注射，控制可。

4. 查体：T 36.3℃，HR 104次/分，BP 105/74mmHg，RR 20次/分。神清，对答可，结膜无充血、眼球无突出、双眼光感弱，双侧瞳孔4mm，直接及间接对光反射极弱，伸舌居中，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级，左侧克氏征(+)，右侧克氏征可疑阳性，双侧巴氏征未引出，颈亢。心肺腹(-)。

5. 实验室检查：

血常规：单核细胞数0.99✖10^9/L，Hb 110g/L，PLT、WBC(-)；

CRP 32.7mg/L；ESR 81mm/H；C3 1.65g/L；C4 0.45g/L；PCT 0.69ng/ml；

PT 14.6s；APTT 32.6s；INR 1.25；肝肾功能、CK、D二聚体(-)；

LA ratio 1.6；抗ds-DNA、ENA、肌炎抗体、抗心磷脂(-);

EBV-DNA 6.2✖10^3；肿瘤标志物、其他病原学(细菌、真菌、肺炎支原体、G试验、CMV、T-SPOT)阴性;

脑脊液NGS检出铜绿假单胞菌。

6. 影像学检查：

头颅MR：副鼻窦、鼻腔、鼻咽部及两侧额叶多发异常信号灶，淋巴瘤累及合并感染可能。

7. 其他检查：

OCT：双眼黄斑中心凹形态可，RNFL od 100um os 81um，左眼鼻侧及颞侧局部RNFL偏薄。

肌电图：双侧视觉诱发电位未引出波形。

脑脊液检查：压力150mmH2O，红细胞22/mm3，白细胞262/mm3，多核细胞 32%，单核细胞68%，蛋白1.18g/L，葡萄糖2.1mmol/L，氯116mmol/L，LDH 48U/L；白蛋白 645mg/L；IgG 149mg/L；IgA 36.9mg/L；IgM 14.2mg/L；ADA、隐球菌荚膜试验、细菌、真菌涂片均阴性，未找到幼稚细胞。

病理会诊：（左鼻腔）镜下见腺上皮组织，腺上皮小叶结构存在，小叶间纤维组织增生，部分区表面溃疡形成，增生纤维组织中散在中等量淋巴细胞，未见淋巴滤泡结构，部分增生淋巴组织胞浆较透明，IHC结果示增生淋巴组织以T淋巴细胞稍明显，EBER呈阳性反应，GranB、Perforin、TIA-1部分淋巴细胞呈阳性反应，Ki67细胞增生指数偏高(约40%+)，T/B淋巴细胞基因重排可疑T淋巴细胞克隆性增生，参考外院影像学及手术所见，为非霍奇金淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。IHC：CD2(+)，CD5(部分+)，CD56(-)，CD7(+)，CD4(少数+)，CD8(部分+)，Perforin(部分+)，GranB (部分+)，TIA-1(少数+)，Ki67(40%+)，CD25(+)。

基因检测结果：MYD88基因第5号外显子未检测到突变。

病例分析

要点回顾

诊断

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）

中枢神经系统感染

轻度贫血

EB病毒感染

治疗与随访

予美罗培南+更昔洛韦抗感染，辅以物理降温、新癀片口服等对症治疗，患者体温波动于36-38℃之间，组织病理报告结果后转至血液科进一步治疗。

文献学习

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）

1. 概述

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）（Extranodal NK/T-Cell lymphoma, nasal type [ENKTCL-NT]）是一种与 EB 病毒 (EBV) 感染相关的侵袭性恶性肿瘤，主要影响鼻腔或上呼吸道结构，预后不佳。ENKTCL-NT好发于亚洲和拉丁美洲男性，中位发病年龄为 46-60 岁，在这两个地区，ENKTCL-NT 约占非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 3-10% 和结外淋巴瘤的 30%，是最常见的 T 细胞和 NK 细胞肿瘤。

2. 临床表现

最常见的初始症状是鼻塞，或伴有分泌物或鼻衄，随后出现水肿和溃疡性坏死病变，影响上呼吸消化道和面中部，包括上颚、鼻咽部、面部皮肤、鼻旁窦和眼眶，严重者可导致面中部破坏和畸形。此外，作为全身症状的长时间发热也很常见。从出现症状到明确诊断的时间可能从 2 个月到一年不等，平均4.8 个月。

ENKTCL-NT的常见受累部位为鼻腔，其次是皮肤、胃肠道、淋巴结或中枢神经系统（CNS），骨髓受累并不常见。

3. 组织学特征

ENKTCL-NT的病理学表现为多形性、大小淋巴瘤细胞的弥漫性浸润，由非典型淋巴样增生组成，呈现以血管为中心的生长模式，伴有血管破坏和血管周围透明样坏死（血管壁中的纤维素样变化）以及地图样坏死。ENKTCL-NT 的细胞大小不等，大多数患者病变部位病理以中等大小的细胞为主，有局灶性大的转化细胞，也可以看到小细胞和大细胞的混合，小淋巴细胞、组织细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的大量反应性浸润也并不少见。

免疫组化提示肿瘤细胞的细胞质 CD3 和细胞毒性颗粒（颗粒酶-B、TIA-1、穿孔素）阳性，大多数表达 NK 细胞标志物 CD56。CD43 和 CD45RO 通常呈阳性，T 细胞谱系的子集表达 CD5、CD8 和 T 细胞受体 (TCR)。其他 T 细胞和 NK 细胞相关标志物，如 CD4、CD8、CD16 和 CD57则很少表达。除免疫组织化学外，原位杂交 (ISH) 发现 EBV 阳性对于确认 ENKTCL-NT 的诊断是必要的，并有助于将其与 EBV 阴性的外周 T 细胞淋巴瘤区分开来。

4. NK/T细胞与EBV感染

在原发性感染中，唾液中的 EBV 通过将 gp350/220 与 CD21 和 gH/gL/gp42 与 HLA II 类分子结合来感染 B 细胞。由于 CD21 和 HLA II 类分子均在 B 细胞表面表达，因此 B 细胞是 EBV 的主要宿主。此外，EBV 还可以感染口咽部的黏膜上皮细胞，这种感染需要 BMRF2 或 EBV 的 gH/gL 和上皮细胞上的整合素之间的附着。

在患有急性传染性单核细胞增多症患者的扁桃体中发现 EBER 阳性 NK/T 细胞。然而，EBV 感染 NK/T 细胞的机制仍不清楚。一方面，NK/T 细胞表达一些整合素，可以作为 NK/T 细胞以及上皮细胞中的 EBV 受体。另一方面，感染EBV的B细胞或上皮细胞可能以细胞间接触的方式促进NK/T细胞的感染。

5. 基因突变

在 ENKTL-NT 中已经报道了同样具有致病重要性的遗传改变。例如，在淋巴瘤组织中经常看到染色体 6q21-25 的缺失。50%以上的患者组织中检测到凋亡相关细胞表面受体 Fas (Apo-1/CD95) 的基因突变。

6. 病理诊断

ENKTL-NT的病理组织中有许多坏死背景和炎症细胞的混合物，因此，很难通过标准染色（如苏木精-伊红）进行病理检查来诊断。诊断需要额外的免疫染色，例如 CD2、细胞质 CD3ε、CD56、细胞毒性颗粒。在这些分子标志物中，CD56 是最重要的诊断标志物，因为在 ENKTL-NT 患者中的阳性率很高。

此外，另一种有价值的诊断方法是组织切片的EBER 原位杂交。与免疫组织化学染色相比，该类切片染色更清晰。因为 ENKTL-NT 患者EBV感染的高阳性率，若没有EBV，可排除 ENKTL-NT 的诊断。因此，ENKTL-NT的病理诊断至少需要CD56免疫染色和EBER原位杂交。

7. 鉴别诊断

ENKTL-NT 在临床上可能类似于其他鼻窦和口咽疾病，例如肉芽肿性多血管炎、侵袭性真菌感染或鼻咽恶性肿瘤等，例如鳞状细胞癌。病变部位组织活检有助于这些鉴别诊断。

（1）肉芽肿性多血管炎：通常累及上、下呼吸道和肾脏，ANCA阳性，但是20%局灶性ANCA是阴性，肿瘤外周组织显示慢性炎症，部分患者组织学不表现典型的改变，甚至部分肿瘤模拟血管炎。因此，临床上，针对治疗无反应，在临床上、影像学上显示恶性倾向，开展组织病理学，甚至必要的重复检查，有助于明确诊断。

（2）淋巴瘤样肉芽肿病：主要累及肺部，也可累及脑部、皮肤、胃肠道等。病理提示肿瘤细胞呈血管中心性生长，免疫组化提示CD20+、EBER+的B细胞克隆性增生，混合以丰富的背景反应性T细胞。

（3）外周T细胞淋巴瘤，非特指型：若肿瘤CD3+但CD56-且EBV-，则诊断PTCL-NOS。

（4）多发性骨髓瘤：有贫血、溶骨性改变、高钙血症、肾功能不全等表现，但是本病好发于老年人，以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征。

8. 治疗

治疗方面首选化疗，大多数以CHOP为主，另外，局限性的肿瘤也可应用放疗。疗效均欠佳。自体干细胞移植仅见个案报道。

参考文献

1. Sánchez-Romero C, Bologna-Molina R, Paes de Almeida O, et al. Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type: An updated overview. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Mar;159:103237.

2. Takahara M, Kumai T, Kishibe K, et al. Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type: Genetic, Biologic, and Clinical Aspects with a Central Focus on Epstein-Barr Virus Relation. Microorganisms. 2021 Jun 25;9(7):1381.

3. Marzouki-Zerouali A, Charbit L, Mitcov M, et al. [Extra-nodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type, revealed by cutaneous and ocular involvement]. Ann Dermatol Venereol. 2019 Oct;146(10):626-633.

作者简介

作者：

马玲瑛 复旦大学附属中山医院风湿免疫科主治医师，博士。参编并作为学术秘书的临床书籍1本，主持中山医院青年基金，发表SCI及核心期刊论文10篇。

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