【论肿道麻】CD8+T细胞在感染和癌症中的代谢

CD8+T细胞有助于机体内稳态。细胞溶解效应因子CD8+T细胞通过分泌细胞因子和直接杀死感染细胞来帮助消灭病原体，而长寿记忆CD8+T细胞群则提供了更强的免受再感染的保护。初始CD8+T细胞通过免疫反应的初始激活、扩张和收缩阶段分化为记忆CD8+T细胞，这一过程受到细胞表面受体、可溶性因子和转录程序的紧密调控，并伴随着深刻的代谢重编程。在对机体进行抗原检测时，CD8+T细胞会暴露在多种影响其分化和功能的代谢环境中。这些外在的线索是由健康组织微环境的异质性，恶性肿瘤和感染引起的组织环境的扰动，以及宿主的整体代谢轮廓共同作用的（图1）。细胞内外代谢环境共同影响CD8+T细胞的能量和生物合成能力，包括辅助因子和底物的合成，用于燃料和表观遗传控制分化程序。最近的研究表明，CD8+T细胞的环境适应与其发育轨迹相互交织，并最终决定CD8+T细胞提供有效效应反应和长期组织免疫的能力。这些观察补充了新出现的观点，即CD8+T细胞代谢不再被认为是CD8+T细胞生物学的附属物，而应该被认为是保护我们免受感染和癌症的动力。 

图1 生物体、生态位和内在代谢决定CD8+T细胞的命运和功能

在这篇综述中，作者描述了在病毒病原体和肿瘤发生的背景下，参与CD8+T细胞激活和分化为效应T细胞群和记忆T细胞群的代谢过程。强调了CD8+T细胞如何适应新陈代谢，使组织得以存活，讨论了在CD8+T细胞对实体肿瘤的反应过程中，功能失调的CD8+T细胞的代谢改变，并收集了新的证据，阐明T细胞免疫和全身新陈代谢的相互调节如何影响抵抗感染和癌症的能力。最后，讨论了该领域未解答的问题，并提出了可能的新方法来理解和利用CD8+T细胞免疫的充分治疗潜能。

初始CD8+T细胞具有代谢可塑性，即能够根据需要快速利用一系列代谢方案，从而灵活适应各种环境。当T细胞受体(TCR)识别同源抗原后，原始CD8+T细胞就会被激活，并参与转录、翻译和代谢程序，以迅速扩大种群并分化为效应和记忆CD8+T细胞状态。在免疫代谢基础研究的基础上，最近的工作带来了更复杂和更细微的模型来解释TCR信号传导、CD8+T细胞代谢以及细胞与环境之间的代谢串扰如何决定CD8+T细胞的活化和效应因子分化

在TCRs激活的几分钟内，CD8+T细胞迅速参与到促进其增殖和分化所必需的代谢机制中。能量的快速产生对初始T细胞激活比葡萄糖效率更重要。在激活后的几小时和几天内，CD8+T细胞开始快速生长和分裂，并启动转录程序，以实现其分化和功能所需的营养吸收、环境感知和碳合成代谢。

为了满足细胞增殖和分化的营养需求，活化的CD8+T细胞增加了溶质载体转运体的表达或转位到细胞膜上，促进营养的摄取，帮助维持离子梯度和代谢终末产物的流出。为了使营养供应与需求同步，细胞利用代谢检查点，将细胞的能量和营养状态与其合成代谢产物结合，有效地控制细胞的生长、增殖，代谢编程和存活。因此，葡萄糖、谷氨酰胺和氨基酸的可利用性，通过转运或微胞饮作用调节，是提供快速分裂效应细胞和维持mTOR复合物1 (mTORC1)协调这些代谢程序的关键。

在最初的TCR作用后，CD8+T细胞利用多种燃料和代谢途径支持分化并介导病原体清除。最近的研究表明，在体内活化的CD8+T细胞依赖糖酵解和氧化磷酸化来分解葡萄糖进行核苷酸和丝氨酸的生物合成，并上调DNA和RNA的生物合成、DNA复制以及核糖体和线粒体的生物生成。此外，活化的CD8+T细胞将有氧糖酵解产生的乙酰辅酶A引入到甲羟戊酸生物合成途径中，为甾醇和泛素酮的合成提供关键中间体，并为蛋白质异戊二烯化提供底物。这些脂质生物合成程序是由甾醇调节元件结合蛋白驱动的，它们是CD8+T细胞增殖和病毒感染时的效应子功能所必需的。 

图2 CD8+T细胞活化代谢与效应子功能

病原体清除后，只有少数T细胞存活并分化为长寿记忆CD8+T细胞。这些细胞重新规划新陈代谢，以满足其长期生存和平衡效应子功能带来的新代谢需求（图3a）。

基于它们的细胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR)分别是糖酵解和氧化磷酸化的代用指标：在体外经IL-2和IL-15依次处理激活的CD8+T细胞似乎比效应CD8+T细胞有更低的糖酵解作用，比单纯的CD8+T细胞更依赖氧化磷酸化；这些细胞被用作记忆T细胞的代理，在线粒体中显示出更大的潜在消耗氧气和产生能量的能力，也被称为备用呼吸能力。使用这一体外系统的研究表明，记忆CD8+T细胞优先使用长链脂肪酸而不是葡萄糖来产生ATP。矛盾的是，循环记忆CD8+T细胞在体内比效应CD8+T细胞摄取更少的脂质(即油酸和低密度脂蛋白(LDL))。这可能是由于效应CD8+T细胞在体外产生胞内脂肪酸沉积，而记忆CD8+T细胞通过脂肪酸氧化燃烧脂肪酸，向TCA循环提供乙酰辅酶A,从而增强记忆CD8+T细胞的体外特征。体外实验证实，循环中的记忆CD8+T细胞将葡萄糖转化为脂肪酸，并立即转向线粒体进行脂肪酸氧化。这一过程可以通过AQP9摄取甘油来维持，AQP9是一种由IL-7和IL-15高度诱导的膜转运蛋白，并要求其支持记忆分化的作用。然而，从葡萄糖生成脂肪酸到燃料脂肪酸氧化似乎是一个无用的循环，不能有效地产生ATP。因此，有可能其他脂质来源可以在体内为循环记忆CD8+T细胞提供燃料。CD8+T细胞能够适应不同的代谢限制，这种代谢上的灵活性可能促进它们在体内不同组织环境中的分化或存活。

额外的代谢途径为记忆CD8+T细胞的生物合成过程提供必要的辅助因子和还原能量。例如，脂肪酸的合成以NADPH的形式需要更高的还原能量。记忆CD8+T细胞上调磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1，通过糖异生来增加糖生成。然后，生成的糖原被转导到磷酸戊糖途径进行核苷酸合成，以维持记忆CD8+T细胞中的NADPH池（图3b）。值得注意的是,在其他几个主要的细胞类型中,CD8+T细胞尤其依赖于磷酸戊糖途径维持NADPH池, 但记忆CD8+T细胞如何支持磷酸戊糖途径葡萄糖合成脂肪酸和糖异生还不清楚。此外，NADPH既是维持还原型谷胱甘肽水平以限制ROS积累的重要还原力来源，又是产生ROS的NADPH氧化酶的底物（图3b）。在CD8+T细胞记忆群体中，NADPH池是否被分割以及它们如何协调以控制促炎ROS信号转导尚不清楚。

线粒体形态影响ETC复合物的形成，从而影响CD8+ T细胞将氧化磷酸化与ATP生成结合的能力。体外产生的记忆CD8+ T细胞以及体外中央记忆和记忆效应CD8+ T细胞被证明比效应T细胞含有更多的细长的和网络化的线粒体, 这与他们在体外利用长链脂肪酸β氧化来维持其升高的额外呼吸能力相关。OPA1缺失有助于维持线粒体嵴构象和ETC功能，影响中央记忆CD8+ T细胞的发育，但不影响效应T细胞，而过表达的OPA1使T细胞向记忆表型倾斜。线粒体分裂蛋白动力相关蛋白1 (DRP1)的丢失也促进了长线粒体融合，同时伴有记忆性CD8+ T细胞表型，但损害了这些T细胞的外渗。 

代谢变化如何与记忆CD8+T细胞分化的表观遗传程序相结合尚不清楚，但多项研究强调了代谢物生成和基因表达调控的交叉。

组织驻留记忆CD8+T细胞是体内最丰富的记忆种群之一。在急性感染期间，它们嵌入淋巴和非淋巴外周组织，为再次感染提供快速有效的第一道防线。

BHLHE40是一种应激反应转录因子，在组织驻留记忆CD8+T细胞中上调，但在循环记忆CD8+T细胞中不上调。因此，在流感病毒感染后，Bhlhe40的缺失显著降低了肺组织驻留的记忆CD8+T细胞群，但没有降低循环效应或记忆细胞群。从机制上讲，BHLHE40促进线粒体成分的表达，线粒体成分从TCA循环中生成乙酰辅酶A的活性支持组蛋白乙酰转移酶的活性，该活性调节组织驻留功能所必需的表观遗传印迹。

记忆性CD8+T细胞通常下调效应程序。然而，肠道组织驻留记忆性CD8+T细胞含有更多的细胞毒性分子和更高的脱颗粒标记表达，提示一种激活增强的基础状态。同样，皮肤组织驻留记忆性CD8+T细胞表达与细胞毒性功能和长寿命记忆性CD8+T细胞相关的基因。在细胞内水平，有研究表明，肠道组织驻留记忆CD8+T细胞通过改变线粒体内膜的心磷脂组成来维持其较高的基础激活状态。 

在癌症或慢性病毒感染等疾病状态中，持续的TCR和炎症信号使CD8+T细胞进入功能失调状态。在癌症背景下，抗肿瘤CD8+T细胞反应被免疫抑制环境进一步抑制，阻止了肿瘤生长的控制。转录和代谢数据的泛癌Meta分析为TME和循环中代谢物如何在癌症中发生改变提供了一个新的图谱。尽管CD8+T细胞表型和功能存在异质性，但这些研究在不同肿瘤中发现了保守的代谢改变，强调了治疗干预的潜在靶点。

肿瘤内恶性细胞和附属细胞的活性可以通过抑制CD8+T细胞的代谢潜能来影响其运输、分化、功能和持久性。营养竞争的一个明显例子是葡萄糖消耗，这与CD8+T细胞浸润和抗肿瘤功能减少相关。有趣的是，CD8+T细胞亚群对低糖环境有不同的反应。特别是中央记忆T细胞和幼稚T细胞，而不是效应记忆CD8+T细胞，在低糖环境中参与脂肪酸合成、氧化磷酸化和还原性谷氨酰胺分解，这增加了脂肪酸种类的水平，限制效应T细胞程序。

“论肿道麻”述评

重编程CD8+T细胞代谢可能为癌症和慢性病毒感染疾病的治疗提供潜在的治疗靶点。一方面，新陈代谢是CD8+T细胞分化和功能的强大驱动力。另一方面，越来越多的证据也表明CD8+T细胞亦可影响宿主的代谢和行为。这些新研究的一个亮点是CD8+T细胞具有显著的代谢可塑性，可用于激活、分化和组织驻留，无论是在稳态还是疾病状态下，CD8+T细胞均可适应局部微环境以满足特定的能量需求。在肿瘤和慢性病毒感染中发生的代谢干扰突出了CD8+T细胞功能障碍和衰竭以及内在和外在代谢之间的关系。代谢功能障碍似乎是CD8+T细胞衰竭的一个驱动因素，在癌症或慢性病毒感染模型中，靶向特定的代谢途径已被证明可以改善CD8+T细胞功能。研究者未来通过开发针对肿瘤微环境及慢性病毒感染调节CD8+T细胞代谢活性的策略，以期提高抗肿瘤免疫及慢性病毒感染治疗的可行性。

新出现的证据支持了代谢是CD8+T细胞分化和功能的强大驱动因素的观点。反过来，越来越多的证据表明CD8+T细胞也可以影响宿主的代谢和行为。很明显，组织环境在稳态和疾病中强烈调节CD8+T细胞的功能。这些最新研究的一个亮点是CD8+T细胞用于激活、分化和组织驻留的显著代谢可塑性，以及它们在克服特别具有挑战性的环境障碍方面尚未开发的潜力。虽然CD8+T细胞分化和功能的特定阶段的代谢偏好可能在特定的体内环境中存在，但遗传学研究表明，CD8+T细胞只要能够满足特定的能量和生物量需求，就不会完全遵循特定的代谢途径。

CD8+T细胞体内代谢谱的研究无疑将扩大体外观察的范围，尽管实验设置的差异可能对通用模型的统一构成挑战。很明显，在这些情况下出现了重大的差异，要使该领域向前发展，就需要了解这些差异。为CD8+T细胞状态建立一个标准化的代谢分类，该分类包含独立于环境的测量，将允许跨物种、动物模型、感染、肿瘤类型和实验条件进行比较。根据这一想法，一个潜在的全系统方法可能包括扩大目前免疫基因组学的资源(如免疫基因组计划)，包括蛋白质组学和代谢组学分析，以及酶反应模型，以推断CD8+T细胞功能的代谢决定因素，以及单细胞代谢和原位代谢的应用，以进一步了解组织中的免疫细胞代谢。同时，现有和未来的免疫代谢方法将有助于了解CD8+T细胞的亚群和组织内的代谢，并将有助于确定代谢靶点，以便开发和应用于人类疾病的治疗。

编译：张震宇；述评：张祥

审核：张军，缪长虹