抗病毒免疫中干扰素与炎症信号通路的交互调控：防御反应与维持稳态

2024-04-19 00:00| 来源: 网络整理| 查看: 265

免疫系统是动物机体的多功能防御系统，在免疫系统的维护下，机体内环境在一般情况下维持稳态。天然免疫是机体与生俱来的抗病毒反应，是抵抗病毒感染的第一道防线，包括天然生理屏障和先天性免疫应答。机体在生存环境中经常会遭到病毒的入侵，当病毒突破机体的天然生理屏障入侵体内感染机体时，机体中的先天性免疫会在第一时间作出应答，其中，模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别胞内病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)后形成炎性小体将会激活炎症反应屏障，炎性小体是一组多聚蛋白复合物，由炎性小体感受器蛋白、接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成。一旦蛋白质复合物形成，炎性小体激活Caspase-1，通过蛋白水解作用导致促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的成熟[1]。炎性小体激活后，可引发炎性反应介导的细胞死亡，其被称为细胞焦亡[2]；同时，PRRs识别PAMPs后会启动NF-κB信号通路，该通路最终启动促炎性细胞因子的转录和表达，同时，NF-κB信号通路也在一定程度上影响干扰素(interferon，IFN)的表达，IFN诱导的信号通路在抗病毒感染中起到重要作用，产生的IFNs能够激活Janus激酶(JAK)-信号转导因子和转录激活因子(STAT)信号通路，促进机体产生抗病毒免疫。

在上述炎症反应和IFN信号通路中，每条通路中都包含多种天然免疫分子的参与，而其中许多细胞蛋白有所重叠，如IκB激酶三聚体(IKK)既能够激活IFN又可以激活NF-κB信号通路；PKR作为IFN信号通路下游表达的蛋白会降低宿主细胞翻译水平，并显著地抑制病毒蛋白的翻译，同时能够激活NF-κB信号通路中的IKK复合物，诱导IκB的泛素化和降解等等。天然免疫信号通路之间并非独立存在，而是相互影响，具有一定的交互调控作用，在机体内形成一个庞大的信号传导调控网络，既发挥抗病毒免疫应答以抵御病毒的感染，又相互协调保持自身稳态。此外，某些病毒在与宿主抗病毒的博弈过程中激活宿主的天然免疫反应，并引起天然免疫反应中交互作用失衡，进而损伤机体，如寨卡病毒(ZIKV)感染宿主后，可以诱导机体的IFN和炎性小体通路之间的交互调控失衡，导致炎性小体过度活化进而损伤机体。

本综述就上述信号通路之间的交互作用进行归纳和总结，并对其中发挥关键作用的靶标分子的功能进行阐述，以期有助于研发抗病毒新策略。

1 IFN信号通路及其在抗病毒免疫过程中的作用

IFN信号通路是天然免疫的主要组成部分，在宿主抗病毒免疫中发挥重要作用。病毒入侵机体产生IFNs并激活下游通路这一过程受到精密的调控，在一系列相关细胞因子的作用下，最终IFN信号通路下游形成复合物诱导干扰素刺激基因(interferon stimulates genes，ISGs)的表达，发挥抗病毒作用。

1.1 IFN及其相关细胞因子

IFN是一类小蛋白，由细胞产生和分泌。在细胞内，PRRs识别胞内PAMPs后启动干扰素调节因子3 (IRF3)信号通路以及NF-κB信号通路，最终产生IFN分泌到胞外，IFN在早期免疫应答中发挥重要作用，是抗病毒免疫的第一道防线。IFN通过与靶细胞膜受体结合发挥生物学作用，IFN与靶细胞膜受体的结合激活了JAK家族的相关酪氨酸激酶。随后，位于细胞质内的转录因子被酪氨酸磷酸化激活，并作为信号转导因子和转录激活因子激活IFN信号通路。根据结合膜受体的不同，IFN分为3类，分别为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型[3‒4]。所有的IFN受体都要通过JAK-STAT信号转导途径产生免疫应答作用。

1.1.1 Ⅰ型IFN及其识别受体

Ⅰ型IFN是先天性免疫的重要组成部分，对于病毒和胞内寄生菌有明显的抗感染作用，Ⅰ型IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω等亚型。Ⅰ型IFN的识别受体是IFNAR，其是由2条链IFNAR1和IFNAR2组成的异源二聚体，并广泛表达于多种细胞。Ⅰ型IFN与IFNAR结合后，IFNAR1亚基募集TYK2、IFNAR2亚基募集JAK1发出信号，进一步启动免疫应答信号转导过程。

1.1.2 Ⅱ型IFN及其识别受体

Ⅱ型IFN是重要的免疫应答分子，参与免疫应答的整个过程，调控免疫应答的走向，尤其是对细胞免疫发挥重要作用，Ⅱ型IFN只有IFN-γ，主要由活化的NK、NKT及T细胞产生。Ⅱ型IFN的识别受体为IFNGR，IFNGR由IFNGR1和IFNGR2亚基组成，广泛表达于多种细胞。

Ⅱ型IFN与IFNGR结合后，IFNGR1亚基与JAK1结合、IFNGR2亚基与JAK2结合[5]，这些激酶被磷酸化激活后，导致STAT1的磷酸化。磷酸化的STAT1形成同源二聚体启动免疫应答信号转导过程。

1.1.3 Ⅲ型IFN及其识别受体

Ⅲ型IFN的作用有组织特异性，与过敏反应和自身免疫病有关。Ⅲ型IFN包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-λ4[6]，Ⅲ型IFN的受体属于异二聚体，由IL-10R2和IL-28Rα组成，IL-28Rα仅在上皮细胞中表达。Ⅲ型IFN与由IFN-λR1和IL-10R2组成的异源二聚体相互作用，与IFN-λ结合后IFN-λR1激活JAK1、IL-10R2激活TYK2，启动JAK-STAT信号转导途径[7]。

1.2 IFN诱导的ISGs发挥抗病毒作用

IFN与相应受体结合后，激活相关激酶，活化后的激酶激活酪氨酸与STAT家族成员，Ⅱ型IFN启动的免疫应答途径中STAT1形成同源二聚体，该同源二聚体转移至细胞核内与基因启动子中的γ干扰素活化序列(gamma- interferon activation site，GAS)结合，启动ISGs转录。Ⅰ型IFN启动的免疫应答途径中STAT1、STAT2[8]与IRF9结合形成核转位复合物干扰素刺激基因因子3 (ISGF3)，移位至细胞核内与基因启动子上的ISRE序列结合，启动ISGs的转录[9]。

ISGs的转录蛋白分为抗病毒效应蛋白、正调节IFN效应蛋白和负调节IFN效应蛋白[10]。其中，抗病毒效应蛋白包括Mx、CH25H、IFITM、TRIM、OAS/RNase L、Viperin、Tetherin等；正调节IFN效应蛋白包括STAT1/2、RLRs、ALRs、cGAS、PKR、IRF1、IRF9[11]、IRF3[12]、IRF7[13]等；负调节IFN效应蛋白包括SOCS、USP18等。其中，cGAS作为DNA病毒、逆转录病毒如人类免疫缺陷病毒(HIV)的感受器，参与cGAS/STING通路诱导Ⅰ型IFN和其他细胞因子的产生[14‒15]；OAS/RNase L能够识别外来的RNA，通过切割病毒和细胞单链RNA阻断某些病毒的感染[16]；Viperin能够靶向NS3进行蛋白酶体降解来限制ZIKV和蜱传脑炎病毒的复制[17]，同时，Viperin能够结合在STING上增强Ⅰ型IFN通路的激活[18]；Tetherin是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有独特的拓扑结构，能够通过抑制新生病毒颗粒的释放或在某些模型中抑制病毒传播来调节宿主对病毒感染的反应[19]，对囊膜病毒的复制有着一定的抑制作用，如甲型流感病毒、登革热病毒、埃博拉病毒、HIV和呼吸道合胞病毒等多种病毒对Tetherin的抗病毒活性敏感[20]；PKR能够激活NF-κB信号通路中的IKK复合物，诱导IκB的泛素化和蛋白酶体的降解[21]；SOCS蛋白通过与IFN受体或JAK蛋白上的磷酸化酪氨酸残基结合来抑制JAK-STAT信号转导，从而抑制STAT结合和JAK活性，从而对IFN信号通路起到抑制作用[22]，对NK细胞起到抑制分化的作用[23]；USP18是第一个被证实的ISG15的特异性蛋白酶，能够对ISG15进行有效切割[24‒25]，能够抑制JAK-STING通路和ISGs的表达[26]；Mx蛋白主要对RNA病毒起作用，如小鼠的Mx1蛋白对流感病毒[27‒28]、Thogoto病毒[29]等单链RNA病毒感染起到抑制作用，同时，人的MxA蛋白对非洲猪瘟病毒等双链DNA病毒感染能够起到抑制作用[30‒31]；CH25H蛋白是一种羟化酶，能够通过阻断膜融合来抑制SARS-CoV-2[32]以及其他冠状病毒的复制[33]；IFITM是一种跨膜蛋白，能够在适应性免疫中发挥重要作用，并以T细胞内在的方式调节CD4+ T辅助细胞的分化[34]，此外，IFITM还能够抑制各种病毒的感染作用[35]，例如IFITM能够抑制SARS-CoV-2的感染，但当IFITM定位在人类细胞的质膜上时，IFITM却能够促进SARS-CoV-2的感染[36]；TRIM蛋白大多具有E3泛素连接酶活性[37]，有较强的抗病毒作用，其中TRIM25蛋白能够介导RIG-Ⅰ信号通路的激活参与抗病毒反应[38]。TRIM22能够增强JAK-STAT1/2信号通路来抑制RSV的复制[39]。同时，TRIM26能够促进IRF3降解，从而抑制IFN-β信号[40]；而另一项研究则表明，TRIM26促进TBK1与IKK调节亚基NEMO (也称为IKKγ)的相互作用，导致IFN信号的激活[41] (表 1)。

表 1. ISGs转录蛋白及其功能 Table 1. Transcription proteins of ISGs and the functions of proteins Modes Proteins Functions References Antiviral effectors Mx Inhibiting RNA and DNA viral infections [27‒31] CH25H Inhibiting the replication of coronavirus [32‒33] IFITM Regulating the differentiation of CD4+ T cells and inhibiting viral infections [35‒36] TRIM An E3 ubiquitin ligase [37‒38] OAS/RNase L Degrading viral ssRNA [16] Viperin Targeting NS3 for proteasomal degradation [17‒18] Tetherin Inhibiting the replication of enveloped viruses [19‒20] Positively regulated IFN STAT1/2 Key adaptors in JAK-STAT signaling pathway [8] RLRs Recognizing viral RNA [42‒43] ALRs Recognizing viral DNA [44] cGAS Important molecule in cGAS-STING signaling pathway [14‒15] PKR Activating the IKK-complex [21] IRF1, 3, 7 and 9 IFN regulatory factors [11‒13] Negatively regulated IFN SOCS Inhibiting JAK-STAT signaling by binding to phosphorylated tyrosine residues [22‒23] USP18 Cleaving ISG15 [24‒26] 表选项 2 炎症反应信号通路及其在抗病毒免疫过程中的作用

当病毒入侵机体时，PRRs识别胞内PAMPs激活炎症反应信号通路，包括NF-κB信号通路和炎性小体信号通路。

2.1 NF-κB信号通路及其在抗病毒免疫过程中的作用

不同的PRRs介导不同的免疫应答过程，但都要通过激活NF-κB信号传导途径，启动免疫相关基因的转录和表达。其中，NF-κB/Rel家族成员是最重要的转录调控因子，调控多种基因的转录和表达，与细胞活化、细胞增殖、免疫应答、炎症反应等过程关系密切。NF-κB信号转导途径分为经典途径和非经典途径。

2.1.1 经典途径

TLRs、TNFR等受体识别相应的配体后，TIR功能区被活化，招募和活化MyD88、TRIF、PI3K等接头分子。经MyD88进行的信号传递过程需要TIR同源二聚体之间的相互作用。MyD88活化后，招募IRAK使其磷酸化，活化的IRAK招募和活化TRAF6，TRAF6活化TAK1。TAK1活化后，最终激活NF-κB信号传递途径，也可以通过JNK和p38激活AP-1。NF-κB和AP-1活化后，通过核膜间隙进入细胞核内，结合到特定基因的启动子上，启动下游基因的转录和表达。

PRRs、TNFR、TCR、BCR与相应配体结合后，招募和活化接头分子向下游传递信号，激活TGF-β活化TAK1，活化后的TAK1激活三聚体IκB激酶(IKK)复合物，由IKKα、IKKβ和NEMO组成[45]，这两种激酶都被激活，并促进IκBs的磷酸化。随后，在E3连接酶的作用下通过泛素化途径降解磷酸化的IκB，释放p50/RelA进入细胞核，结合特定基因的启动子，启动相关基因的转录和表达促炎性细胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、COX-2、CCL5、CCL19、CCL20、CC128、Eotaxin等[46]。

2.1.2 非经典途径

与经典途径相比，非经典途径依赖于IKKα，而不依赖于NEMO[47]。对于非经典途径而言，形成p52/RelB异源二聚体是该通路的标志。当细胞受体结合相应配体后，招募和活化接头分子NIK。活化的NIK激活IKKα，使IKKα结合p100或p105，在E3连接酶的作用下将p100或p105泛素化并降解，p100降解后产生p52，p52可形成p52/RelB异源二聚体或p52/p52同源二聚体。p52/RelB异源二聚体可直接进入细胞核，结合特定基因的启动子，启动相关基因的转录和表达，而p52/p52同源二聚体与Bcl3形成复合体，进入细胞核中调控相关基因的转录和表达[48]。非经典途径的异常激活有助于各种自身免疫性和炎症性疾病的发病机制[49]。

2.2 炎性小体信号通路及其在抗病毒免疫过程中的作用

炎性小体通常由受体(NLRs和AIM2样受体等；AIM2样受体：识别胞质内病毒双链DNA[44]、RLRs：识别胞质病毒双链RNA和5′pppRNA[42‒43]、TLR1、TLR2、TLR4：识别病毒糖蛋白和各种细菌PAMPs；TLR3、TLR7、TLR9：识别病毒和细菌的核酸[50]、NLRP3：通过NF-κB信号通路的激活来上调NLRP3蛋白的水平[51‒52])、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和pro-Caspase-1三部分组成，其中ASC包含Caspase招募和激活结构域(CARD)，炎性小体的激活能够引起促炎性细胞因子释放和细胞焦亡。炎性小体具有蛋白酶自剪切活性。炎性小体识别病毒后活化的途径通常为经典炎性小体途径。

经典炎性小体激活途径的标志是对pro- Caspase-1、pro-IL-1β和pro-IL-18进行了切割和释放。当AIM2样受体识别胞质中的病毒DNA或NLRs受体识别细菌产生的胞质PAMPs[53]后，招募接头蛋白ASC和下游分子pro-Caspase-1组装为一个多聚蛋白复合物，在CARD结构域中激活pro-Caspase-1，产生Caspase-1，Caspase-1进一步招募NF-κB信号通路的下游分子pro-IL-1β和pro-IL-18，Caspase-1的活性亚基p20和p10切割pro-IL-1β和pro-IL-18，产生IL-1β和IL-18，同时，Caspase-1能够切割GSDMD分子[54]，使其释放出N端结构域，该结构域能够与细胞膜结合，在细胞膜上形成孔道，从而协助产生的IL-1β和IL-18分泌到胞外，同时胞外的水能够通过孔道进入细胞中，使细胞渗透压升高，内容物外溢，引起细胞焦亡。

3 在抗病毒过程中IFN与炎症反应通路的交互调控

IFN、NF-κB及炎性小体信号通路作为先天免疫的重要组成部分，当病毒感染机体时能够发挥重要的抗病毒作用。当炎症反应通路被激活后，释放促炎性细胞因子引起感染的细胞发生细胞焦亡，与此同时，各信号通路中的许多重要接头分子之间存在着紧密的联系，它们之间的交互调控能够对机体抗病毒免疫起到正调控或负调控作用。一方面，病毒感染机体引起机体本身稳态失衡，IFN与炎症反应信号通路协同作用，共同清除病毒感染以维持机体稳态；另一方面，IFN与炎症反应之间又存在某些拮抗作用，能够使得机体对病毒的反应不会过于强烈从而对自身造成伤害，并在一定程度上维持机体的稳态。

3.1 NF-κB信号通路与IFN信号通路之间的交互调控

NF-κB信号通路主要作为炎症信号通路，其在病毒入侵机体时发挥重要作用。与此同时，NF-κB/RelA作为NF-κB通路的下游分子，能够结合在IFN启动子的增强子上，促进IFN通路的活化。

当TLR3识别配体后，招募和活化TRIF[55]，TRIF活化TBK和AKT，最终激活NF-κB/RelA，NF-κB/RelA活化后通过核膜间隙进入细胞核内，结合到Ⅰ型IFN基因的启动子上，增强IFN-α/β基因的转录和表达(图 1)。例如，在猪瘟病毒(CSFV)感染猪肺泡巨噬细胞的过程中，CSFV触发RIG-Ⅰ和MDA5依赖性信号通路，进而促进转录因子IRF3和NF-κB/RelA入核，以促进猪肺泡巨噬细胞中IFN和促炎性细胞因子的分泌[56]，从而抵御病毒的感染。本实验室此前研究发现，猪源血红蛋白(porcine hemoglobin，pHB) β亚基能通过RIG-Ⅰ信号通路调节细胞Ⅰ型IFN的产生，从而拮抗猪瘟病毒在细胞内的增殖[57]。人源HB (human hemoglobin，hHB)与pHB同源性最高，其可通过直接阻碍MDA5-dsRNA互作来抑制MDA5介导的抗病毒天然免疫反应，并且，hHB还能以活性氧(reactive oxygen species，ROS)作为中介，间接地通过促进细胞内ROS累积促进RIG-Ⅰ泛素化，进而增强RIG-Ⅰ介导的抗病毒天然免疫反应。该研究表明，hHB是RIG-I/MDA5介导的抗病毒天然免疫反应的多效性调节因子，并揭示了细胞微环境中氧化应激水平在抗病毒先天免疫调节中的重要性[58]。猪繁殖和呼吸综合征病毒(PRRSV)感染细胞的过程中能够利用它的非结构蛋白NSP4，通过减少IκBα因子的磷酸化降解和将RelA移位到细胞核中来靶向阻断NF-κB信号通路的激活，从而下调IFN-β的表达水平[59]。

图 1 NF-κB、炎性小体及IFN之间的交互调控[52‒53] Figure 1 Crosstalk among the NF-κB, inflammasome and IFN signaling pathways[52‒53]. The signal is transmitted downward to initiate the JAK-STAT signaling pathway through IFNAR recognizing IFN-α/β, which results in the activations of STAT1/2 and IRF9 to form ISG3. Subsequently, ISG3 is translocated into the nucleus and initiates the transcription of IFN-stimulated genes (ISGs), the transcriptional protein AIM2 can recognize double-stranded DNA (dsDNA) to trigger the activation of inflammasome signaling pathway, and PKR can activate the IKK-complex, which induces the ubiquitination and proteasomal degradation of inhibitor of NF-κB (IκB). The IκB degradation results in the release of NF-κB/RelA into the nucleus with IRF3 to participate in the transcription of inflammatory factor genes, of which the transcriptional factors are the key initiators of the type I IFN pathway. Furthermore, the initiation of NF-κB signaling pathway can promote the activation of NLRP3 inflammasome, and NLRP3 interacts with ASC and pro-caspase-1 to generate NLRP3 inflammatory complexes, which are involved in the inflammasome signaling pathway. 图选项

与此同时，在鲤鱼中，IRF家族中的IRF2能够增强MyD88和TRIF介导的NF-κB信号通路的激活，同时能够在病毒感染过程中通过过表达来负调控IFN信号通路的免疫应答[60]，从而导致机体免疫反应失衡，使得病毒达到感染的目的。

IKKα和IKKβ是NF-κB信号通路的重要激酶，其可参与其他信号通路的调控，如p53、MAP激酶(MAPK)和IRF通路，并直接调节转录反应的各个方面[61]。IFN介导的ISGs表达蛋白PKR能够激活NF-κB信号通路中的IKK复合物，诱导IκB的泛素化和蛋白酶体的降解(图 1)。例如，在PRRSV的早期感染中，PKR过表达激活了NF-κB和IFN反应，从而增强了Ⅰ型IFN和促炎性细胞因子的表达，抑制PRRSV的复制[62]。此外，研究表明，在感染黄热病病毒的Hub7细胞中，PKR可能通过与IKK复合物的相互作用激活NF-κB信号通路，从而增强该通路的抗病毒作用[63]。

在病毒感染机体的过程中，IFN信号通路主要通过介导ISGs表达蛋白来对NF-κB信号通路进行调节，而NF-κB信号通路则多通过NF-κB/RelA来影响IFN通路的活化。由此可知，机体在感染病毒时，IFN信号通路和NF-κB信号通路之间并不是独立发挥作用，而是能够互通往来，通过一些关键分子，或是协同或是拮抗，从而在机体抗病毒过程中起到正向或反向调节作用。

3.2 炎性小体通路分子对病毒激活的IFN通路的调节

Caspase-1已被证实在Ⅰ型IFN和炎性小体激活之间的交互调控过程中发挥核心作用[64]，炎性小体活化过程中激活的Caspase-1可以切割cGAS[65]，进而抑制DNA病毒激活的IFN通路(图 1)。例如，单纯疱疹病毒1型在感染机体的过程中能够通过增强Caspase-1的激活从而减少IFN-β释放[66]。由此，Capase-1对病毒感染时机体先天免疫的激活存在一定的负调控效应，但同时，Caspase-1也许能够在IFN通路导致的自身免疫病方面起到一定的抑制作用。

此外，在RNA病毒中，ZIKV感染机体时，能够通过增强NS1介导的NLRP3炎性小体激活，导致机体识别ZIKV后的Ⅰ型IFN产生的减少，从而引起更高的病毒复制水平[67]，因此，在病毒感染过程中病毒能够利用炎性小体的过度应答来逃避宿主细胞对它的抗病毒作用，由此对机体造成损伤。

3.3 某些天然免疫接头分子同时参与IFN和NF-κB信号通路的活化过程

机体的抗病毒应答是一个精密、复杂、交互的信号调控网络。如图 1所示，在IFN表达时所涉及到的免疫接头分子与NF-κB通路中的免疫接头分子有一定的交叉，表明在抗病毒免疫过程中，IFN与NF-κB通路之间相互协调，维持机体的抗病毒反应和自身稳态。

IKKβ是NF-κB通路中的关键分子，IκB分子是NF-κB转录因子的抑制剂。IKKβ的激酶活性靶向IκB的2个相邻丝氨酸残基，导致IκB的泛素化和蛋白酶体降解，随后介导NF-κB的释放和活化。

IRF3、IRF9与病毒感染时IFN基因的表达密切相关。当病毒感染细胞时，接头蛋白MAVS、STING和TRIF分别激活下游的蛋白激酶TBK1，然后TBK1磷酸化转录因子IRF3，从而促进Ⅰ型IFN的产生[68]。研究发现，在TBK1介导IRF3激活的过程中，MAVS和STING包含2个保守的丝氨酸和苏氨酸簇，它们在刺激下被IKK和TBK1激酶磷酸化。然后磷酸化的MAVS和STING结合到IRF3的一个带正电荷的表面，从而招募IRF3，被TBK1磷酸化和激活[69]。

研究表明，在某些硬骨鱼中IRF3能够通过增强IκBα的降解来促进NF-κB信号通路的激活，通过IRF3能够将天然免疫中的两条重要通路——IFN和NF-κB信号通路联系在一起，彼此协同，从而促进机体的抗病毒免疫[70]。与此同时，硬骨鱼中过表达的IRF9却能够通过DBD结构域对TRIF介导的NF-κB信号通路产生负反馈的抑制作用[71]。虽然这个过程对于机体抗病毒免疫有着一定的削弱作用，但从另一个角度看，IFN通路中的IRF9对于NF-κB信号通路有一定的抑制作用，是否能够将该种机制应用于自身免疫病的治疗，或是对于某些引起天然免疫紊乱的病毒感染有着一定的抑制作用。

4 总结与展望

目前对于先天性免疫应答的研究已得到了巨大的进展，但是对于炎症反应及IFN应答等先天性免疫反应中的交互调控机制研究尚属起步阶段，对于其中的许多分子机制仍然需要探索。此外，在某些病毒感染引起了炎性小体反应的过度应答，而过度应答对于其他先天性免疫如IFN的影响以及IFN和炎性小体之间的交互作用有待深入研究。例如有的RNA病毒(DENV)可以激活cGAS-STING通路，是否可由炎性小体激活的Caspase-1切割此类RNA病毒激活的cGAS活化；或者RNA病毒激活的Caspase-1是否可以切割IFN通路中MAVS等接头分子等，还有待于进一步研究。另外，对于IFN与NF-κB信号通路中重要细胞分子之间的交互调控，如NF-κB/RelA能够入核协助IRF3促进IFNα/β的产生，是否能够在开发抗病毒策略时考虑此类调控模式，从而找到抗病毒策略的新方向。

同时，对于一些已报道的IFN和炎症反应通路的交互调控研究中，当病毒感染机体时IFN和炎症反应之间失衡，所导致过度炎症反应，将会引起机体的病理损伤。如ZIKV感染机体时便可通过炎性小体激活的增强使得IFN的产生减少，从而使得机体抗病毒作用减弱；而在SARS-CoV-2感染机体时则能够通过多种策略拮抗宿主的先天免疫系统，导致异常的Ⅰ型IFN反应和过度的炎症反应[72]。此外，研究表明，COVID-19患者体内的Ⅰ型IFN反应严重受损，该现象与NF-κB信号通路介导的炎症反应有着一定的关系[73]，应探索此类病毒感染过程中机体的防御反应和维持稳态的交互调控机制，进而制定合理的抗病毒治疗策略。同时探索尚有哪些情况可能参与调控，如IFN通路分子是否能够负反馈调控NF-κB或炎性小体通路，从而明确其对抗病毒感染发挥正调控或负调控作用。

机体的各种抗病毒应答之间存在千丝万缕的联系，多个重要节点间能够相互形成一个交互调控的信号网络。近年来对于这些通路之间交互调控的报道数量也呈现增长的趋势，通过对通路与通路之间的相互作用的探索，或许能够从中发现一些抵御病毒感染的新角度，从而给疫苗和抗病毒制剂的研发提供一些新思路，这将是未来的一个重要研究方向。

【本文地址】

公司简介

联系我们