用于功能性躯体综合征的抗病毒化合物和COX2抑制剂组合疗法，包括泛昔洛韦和塞来考昔的组合.pdf

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年2月6日提交的美国临时申请No. 61/595,507的权益。将上述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及药物组合物以及使用组合疗法治疗功能性躯体综 合征的方法。

背景技术

纤维肌痛(FM)，一种常见的、经常被误诊的全身病症，常常 与肠易激综合征(IBS)和慢性疲劳综合征(CFS)一起存在，通常归类为功 能性躯体综合征(FSS)。虽然达几个世纪的医学文献已经认识到患有肌 痛、疲劳和其它功能性躯体不适的患者，但是许多医生相信FM和相关 FSS只不过是一种身心病症。怀疑者甚至挑战FM作为独立的临床实体 的有效性，表示关注慢性疼痛的主观性、标准实验室试验的缺乏和对压 痛点(TP)检查的偏见。患有FM的患者通常经历长期疼痛，伴随强直。 相关症状也可包括睡眠障碍、疲劳、认知功能障碍、抑郁症状、头痛和 焦虑。患者常常报告在一段时间的大量身体和/或情绪压力之后他们的 症状开始出现。

不存在诊断FM金标准，目前也没有诊断该病症的实验室试 验。诊断是基于症状和身体检查。FM归类的美国风湿病学会(American  College of Rheumatology,ACR)标准需要涉及身体的4个象限存在广泛疼 痛至少3个月、以及在18个标准解剖部位的至少11个中存在触诊时压 痛。虽然该病症的病因学和发病机理仍未被清楚地理解，但是似乎涉及 外部应激物、行为和精神病学的构建物、神经递质、激素、免疫和交感 神经系统之间的相互作用的组合。FM的最初诊断通常在20岁和50岁 之间进行。在美国，估计2％至4％的人群受FM影响。尽管女性占这些 患者的90％，但是FM也在所有人种群的男性和儿童中出现。

过多的不适与忙碌的医疗实践的时间限制一起经常压垮了 (overwhelms)医生，导致医生沮丧和患者对抗。遗憾的是，理解FM的 秘密可能是评价整体范围的不适。当将FM与CFS和IBS结合时，大量 的症状和体征难于分析。

FM的药物疗法的焦点主要是针对症状。传统治疗是多方面 的，包括抗癫痫药比如普瑞巴林和加巴喷丁。美国食品和药物管理局也 已批准了血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂度洛西汀盐酸盐和米那普 仑盐酸盐，用于控制FM。

三环抗抑郁药、选择性血清素重吸收抑制剂、非甾体抗炎镇 痛药和肌肉松弛剂也已经被用于控制FM。

大多数医生所选择的常用策略是减少疼痛和增强功能，而不 提倡多重用药。遗憾的是，医学治疗无效和处方药物过量通常导致患者 的健康持续恶化。因此，患有功能性躯体综合征的患者需要新的、更有 效的治疗。

美国专利申请公开2009/0258947中提及了使用尼美舒利(一 种选择性COX-2抑制剂)与其它活性剂(包括抗病毒剂)的组合用于治疗 NSAID所针对病症，纤维肌痛。

如在美国专利申请公开2003/0195242中提及的，可以使用选 择性COX-2抑制剂(例如，塞来考昔、美洛昔康)和已知有效地降低但不 消除疱疹病毒复发的其它化合物(例如，阿昔洛韦、泛昔洛韦、病毒胸 苷激酶抑制剂及其它部分有效的HSV复发抑制剂)的组合，用于抑制潜 伏性疱疹病毒感染的复发，比如疼痛的复发性眼部疱疹感染。

Kendall等在J.Rheumatology(2004)31,783-784中提及使用 伐昔洛韦治疗纤维肌痛患者，但没有成功，伐昔洛韦不被推荐作为纤维 肌痛的治疗剂。

Lerner等在In Vivo(2007)21,707-714中提及使用伐昔洛韦治 疗患有EB病毒感染的患者亚型中的慢性疲劳综合征。

美国专利申请公开2005/0014729中提及可以使用COX-2抑 制剂与一种或多种皮肤病学治疗剂(包括抗病毒剂(例如，阿昔洛韦、泛 昔洛韦和伐昔洛韦))组合，用于治疗皮肤病学病症。

Genlin等在Anesthesia&Analgesia(2009)109,1651-1655中 提及使用阿昔洛韦和双氯芬酸(批准的镇痛药)治疗患有急性带状疱疹的 患者。

PCT申请公开WO2004/056349提及使用选择性COX-2抑制 剂与抗疱疹病毒剂(例如阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦)治疗疱疹病毒 感染。

美国专利申请公开2003/0211163中提及使用一种或多种抗病 毒剂(例如，阿昔洛韦、泛昔洛韦)和一种或多种COX-2抑制剂的组 合，用于治疗乳头状瘤病毒感染。

美国专利申请公开2009/0004281描述了一种改性释放至少一 种药物的多微粒渗透递送系统，在可用于治疗包括纤维肌痛的疾病的递 送系统的药物目录中提及了塞来考昔、双氯芬酸、美洛昔康和阿昔洛 韦。

美国公开2006/0240037中提及可以含有第二治疗剂(包括双 氯芬酸、塞来考昔阿昔洛韦)的关节增强组合物，用于治疗可以包括纤 维肌炎的关节病症。

美国专利申请公开2007/0196457中提及用于经皮递送药物的 固化制剂可以包括用于治疗疱疹病毒感染的阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔 洛韦，和用于治疗疼痛(例如，背痛、肌肉骨骼疼痛)的双氯芬酸和 COX-2选择性抑制剂。

PCT申请公开WO2007/070695中描述的用于缓释、经皮药 物递送的粘性固化制剂提及使用阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔洛韦用于治 疗疱疹病毒感染，和使用双氯芬酸和COX-2选择性抑制剂用于治疗疼 痛(例如，背痛、肌肉骨骼疼痛)。

美国专利申请公开2004/0208914中提及的局部、经皮局部递 送治疗剂的制剂包括用于治疗疼痛和/或炎症的双氯芬酸、塞来考昔和 美洛昔康和抗病毒剂比如阿昔洛韦。

美国专利申请公开2008/0220079中提及的缓释释放药物组合 物列举了作为镇痛药的塞来考昔、美洛昔康和双氯芬酸和作为抗病毒治 疗剂的阿昔洛韦和伐昔洛韦。

如美国专利申请公开2008/0069779中所述的可发泡的、含维 生素组合物可以含有至少一种另外的治疗剂，比如作为抗病毒剂的阿昔 洛韦或作为非甾体抗炎剂的双氯芬酸或美洛昔康。

如美国专利申请公开2009/0062315中提及的治疗性局部制剂 包括使用NSAID比如双氯芬酸和抗病毒药物比如阿昔洛韦、伐昔洛韦 和泛昔洛韦治疗疼痛和由疱疹病毒感染引起的炎症。

PCT申请公开WO2004/041118中所述用于局部递送治疗剂 的聚合泡沫制剂提及使用NSAIDS比如双氯芬酸、美洛昔康和塞来考 昔，及抗病毒剂比如阿昔洛韦。

PCT申请公开WO1998/52540中提及使用抗病毒剂(例如阿 昔洛韦)和NSAID(例如双氯芬酸)的组合，用于治疗感冒和流行性感冒 (例如咽喉痛)的症状。

美国专利申请公开2008/0160007中提及使用包括阿昔洛韦和 伐昔洛韦的抗微生物剂与阻止人睡眠的试剂和降低副作用的第三种成分 比如COX-2抑制剂(例如)的组合来治疗癌症。

PCT申请公开WO2008/097924中提及使用右甲吗喃类似物 与抗感染剂(例如，阿昔洛韦、伐昔洛韦)或抗炎剂(例如，塞来考昔、双 氯芬酸)的组合，用于治疗包括纤维肌痛的神经障碍。

Ogoima,D.在Pan African Medical Journal(2011)Vol.9中提及 使用伐昔洛韦和双氯芬酸，用于治疗患有散播性带状疱疹感染的患者。

Veraldi等在ActaDermato-Venereologica(1998)78,236-237中 提及使用阿昔洛韦眼用软膏、静脉内阿昔洛韦和口服双氯芬酸治疗患有 verrucuos-crusted带状疱疹感染的患者的疼痛和损伤。

发明简述

在一个实施方案中，提供一种用于治疗易感或患有纤维肌痛 的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效的抗病毒成分和 COX-2抑制剂成分的组合，其中施用所述组合不会产生任何实质性不良 反应。

在另一个实施方案中，提供一种包含治疗有效量的泛昔洛韦 和治疗有效量的塞来考昔的组合。

在另一个实施方案中，提供一种治疗易患或患有功能性躯体 综合征病症的受试者的方法，所述功能性躯体综合征病症包括∶纤维肌 痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、慢性疼痛、慢性头痛、慢性颈 痛、慢性背痛、情感障碍、慢性抑郁、慢性临床焦虑症、创伤后应激障 碍(PTSD)、脑雾、认知障碍和慢性间质性膀胱炎，所述方法包括向受试 者施用治疗有效量的泛昔洛韦和塞来考昔的组合，其中施用所述组合不 会产生任何实质性不良反应。

在又一个实施方案中，提供药盒形式，包括在第一单位剂量 形式中治疗有效量的泛昔洛韦，和在第二单位剂量形式中治疗有效量的 塞来考昔，其中所述第一和第二单位剂量形式分别装入一个或多个容器 中，配置在单个包装或分配装置中，任选地包括关于如何使用适用于施 用的药盒成分以获得治疗结果的使用说明。

根据本文提供的说明书，其他适用范围将变得显而易见。该 简述中的描述和具体实例预期仅用于示例的目的，而不意欲限制本发明 的范围。

附图简述

图1显示归类为功能性躯体综合征的一些病症，但不是所有 病症。

图2列出了应激、HSV-1和三叉神经节、结神经节和骶背根 神经节引起的作用之间的事实关系和理论关系。

图3列出了纤维肌痛对神经、内分泌和免疫系统的影响，显 示HSV-1是慢性应激物，并且指出由这些影响导致的具体患者症状。

图4列出了导致杏仁核缺陷、蓝斑和下丘脑-垂体肾上腺轴功 能的应激反应，表明HSV-1是慢性应激物，并且指出由这些影响导致 的具体患者症状。

图5显示使用抗病毒化合物和COX-2抑制剂的组合对患有慢 性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、其它功能性躯体综合征及本文所 述其它病症患者的治疗程序，。

详细说明

下述说明在性质上仅是示例性的，而不意欲限制本发明公开 的内容、应用或用途。

A.定义

术语“可药用的”指适用于药物制剂，通常被认为就这样的用 途是安全的，国家或州政府的管理机构官方批准用于该用途，或美国药 典或其它普遍承认的药典所列用于动物、更特别是人类。

术语“治疗有效量”指当施用受试者治疗疾病时，足够实施对 该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以随化合物、疾病及其严 重程度、要治疗的受试者的年龄、体重等而变化。

术语“COX-2抑制剂”指环氧合酶-2抑制剂，其为抑制酶环氧 合酶-2的任何可药用化合物。

术语“COX-1抑制剂”指环氧合酶-1抑制剂，其为抑制酶环氧 合酶-1的任何可药用化合物。

术语“HSV-1”指单纯疱疹病毒-1。

术语“预防”、“防止”或“阻止”指防止受试者中临床前明显病 症发作或防止受试者中病症的临床前明显阶段出现。预防包括，但不限 于预防性治疗处于发展为病症风险中的受试者。

术语“治疗(treat)”(和相应术语“治疗”(treatment，treating)) 包括缓解性、修复性和预防性治疗受试者。术语“缓解性治疗”指减轻或 减少受试者中病症的影响或强度而未治愈该病症的治疗。术语“预防性 治疗(preventative treatment)”(和相应术语"预防性治疗(prophylactic  treatment)")指预防受试者中病症出现的治疗。术语“恢复性治疗”指中止 受试者中病症的进展、减少病理学表现或完全消除病症的治疗。

术语“FM”或“FMS”分别指纤维肌痛和纤维肌痛综合征。纤维 肌痛(FM或FMS)是特征为慢性全身性疼痛及其它症状的医学病症， 所述其他症状包括但不限于疲劳、失眠、抑郁、异常性疼痛、头痛、肠 易激综合征、对光线敏感、麻木和焦虑综合症。

术语“CFS”指慢性疲劳综合征。患有CFS的患者通常具有不 是由持续活动(ongoing exertion)或医学病症引起的严重的慢性疲劳，这 严重干扰日常活动。

术语“IBS”指肠易激综合征。患有IBS的患者经历不是由其 它疾病或损伤引起的腹痛每月至少三次。

术语“认知障碍”，也称为“脑雾”、“精神模糊”或“认知受损” 指足够严重到干扰日常活动功能的智力功能(比如，思维、记忆或推理) 的丧失或受损。

术语“情感障碍”或“抑郁”指人患有情感低落或丧失日常活动 的兴趣或愉快感。

术语“慢性焦虑症”和“创伤后应激障碍”(PTSD)指人患有过度 焦虑，担心在某种程度上超出对于具体情形或时间所预期的多个事件和 情形。

术语“慢性头痛”指人患有持续30分钟至7天的头痛。

术语“间质性膀胱炎”指人患有骨盆痛和尿频，其是慢性性质 的，通常不能由任何已知的泌尿系统或其它系统病理学解释。

术语“慢性疼痛”指人患有四肢或身体其它区域中持续性、非 急性、有时致残性的疼痛，通常原因不明。

术语“FSS”或“功能性躯体综合征”指通常以多个身体症状为 特征的综合征，所述身体症状不能清楚地相关于可证实的组织异常，包 括，但不限于化学物过敏症、重复性压力损伤、慢性鞭抽式损伤 (whiplash)、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、纤维肌痛、慢性疼痛、 慢性头痛、慢性颈痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性临床焦虑症、创伤后 应激障碍(PTSD)、脑雾、认知障碍和慢性间质性膀胱炎。

术语“GERD”指胃食管反流病。

术语“鸟嘌呤类似物抗病毒剂”和“鸟嘌呤类似物抗病毒化合 物”指其为选择性干扰病毒DNA合成的鸟苷合成类似物的抗病毒试剂、 成分或化合物。

术语“泛昔洛韦(famcyclovir)”和"泛昔洛韦(famciclovir)"指 相同的抗病毒化合物。

术语“伐昔洛韦(valacyclovir)”和"伐昔洛韦(valaciclovir)"指 相同的抗病毒化合物。

术语“阿昔洛韦(acyclovir)”和"阿昔洛韦(aciclovir)"指相同 的抗病毒化合物。

术语“QD”指一天一次。

术语“BID”指一天两次。

术语“TID”指一天三次。

术语“QID”指一天四次。

术语PO指口服施用。

术语“Likert Survey”(和相应术语“李克特量表(Likert Scale)”) 指用使用五-分量表的声明询问受试者他们赞同或不赞同程度的调查 表。

在定义如本文所述抗病毒化合物和COX-2抑制剂的用途中术 语“组合疗法”(或“共同疗法”)意味着涵盖在提供药物组合的有益效果的 方案中以顺序方式施用每种药剂，并且也意味着涵盖以基本上同时的方 式共同施用这些试剂，比如通过口服摄入具有固定比率的这些活性剂的 单个胶囊，或者口服摄入每种试剂的多个独立的胶囊。“组合疗法”还包 括通过静脉内、肌内或其它的非肠道途径同时或顺序施用至身体，包括 直接吸收穿过粘膜组织，如存在于窦通道(sinus passages)中的粘膜组 织。顺序施用还包括药物组合，其中单个元素可以在在不同时间和/或 不同途径施用，但是它们组合起作用以提供有益效果。预期抗病毒化合 物和COX-2抑制剂的组合疗法将产生抗病毒化合物和COX-2抑制剂的 相互作用，提供药代动力学相互作用或药效相互作用或两者兼具，其中 同时或顺序施用所述化合物以允许这样的相互作用。

如在“没有实质性不良反应”中使用的术语“实质性不良反应” 指一种或多种不利的体征，包括受试者中一种或多种实验室检查异常、 与使用医学治疗或医学过程有关的症状或疾病状况，其导致受试者死亡 或处于死亡风险、住院治疗、永久性损伤、残疾或进行一个或多个日常 活动的能力损伤。作为“实质性不良反应”的结果，一个或多个日常活动 的损伤的实例包括卧床不起、不能进行从事于久坐的工作、不能照顾 自己、开车或进行家务工作。可以产生实质性不良反应的致病后果包括 例如头痛、头晕、心悸、昏厥、呕吐和脱水。

B.临床观察

本发明应理解为涵盖治疗功能躯体性综合征(FSS)，包括但不 限于纤维肌痛，以及疼痛和与纤维肌痛有关的相关功能性症状。观察到 患有纤维肌痛的患者显示多种症状，包括但不限于疲劳、失眠、抑郁、 异常性疼痛、头痛、肠易激综合征、对光敏感、麻木和焦虑。压力通常 加重所述症状。虽然FSS的病因学和发病机理仍未被清楚地理解，但是 似乎涉及外部应激物、神经递质、激素、免疫系统和交感神经系统之间 的相互作用的组合。

在评价患有慢性胃肠病症患者的之前研究(W.L.Pridgen and  E.Haggard,“Biliary and Gastrointestinal Manifestations of the Herpes  Simplex Virus,Type I(HSV-I)”,http://tuscaloosasurgery.com/pdf/biliary- gastroherpes-simplex-ibs-final-copy.pdf)中，观察到病症谱，包括功能性 躯体综合征比如纤维肌痛和慢性疲劳综合征。基于该经验，假设HSV-1 在纤维肌痛和相关功能性躯体综合征中起主要作用。

据报道HSV-1的全世界流行率为98％。主要靶细胞是粘膜皮 肤膜的上皮细胞。在这些细胞中，HSV-1有效地复制，引起细胞溶解。 在进入位置初始复制之后，病毒进入神经细胞体的细胞核中的感觉神经 元，其中其仍然处于被称为潜伏的状态(参见图2)。初次感染HSV-1通 常发生在童年或青春期经由眼、鼻或口腔粘膜或生殖道感染之后。感染 也可以通过胃肠道进行是鲜为人知的。然后，病毒被转运到位于感觉性 神经节中的神经细胞细胞核。Gesser和Koo证实涉及迷走神经的神经节 (结状神经节)。他们假设了神经节随时间推移进行细胞凋亡破坏的可能 性[R.Gesser and S.Koo,J.Virol.70,4097-4102(1996)],[R.Gesser and S. Koo,J.Virol.71,4103-4106(1997)]。人类研究证实HSV-1仅存在在食 道、胃和十二指肠的肠系膜、粘膜下和腺周丛(periglandular plexuses)的 神经元中。在这些研究中，扩散对神经感染部位——而不是循环系统— —是特异性的。来源于结状神经节的纤维最终集中地终止于细胞核孤束 (The nucleus tractus solitaries,NTS)[R.Gesser and S.Koo,J.Virol.71, 4103-4106(1997)]。基于所观察的小鼠腐蚀性食管炎和胃溃疡的变化， 他们注意到这些溃疡不是直接感染的，但是覆在病毒感染的肠道神经节 上。Gesser和Koo假设肠道神经系统的HSV-1感染是慢性复发性功能 性人胃肠病症的发病机理中的致病因子[R.Gesser and S.Koo,J.Virol. 70,4097-4102(1996)],[R.Gesser and S.Koo,J.Virol.71,4103- 4106(1997)]。

疱疹病毒很独特，因为它们保持休眠直到病症足以复活。该 过程中的应激物可引起交感神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴的肽和激素 的合成和释放。该类的大多数病毒很少复活。该家族中仅仅两个病毒复 活，经常足以产生长期虚弱过程所需的环境。我们没有发现HSV-2是 侵犯性生物，因为其1年仅循环一次或两次。只有HSV-1循环足够频 繁，平均每年4次，经常地每月偶尔有，才导致长期虚弱疾病。我们推 理在多次复活之后，神经元细胞体由于细胞凋亡而死亡，并且控制第一 个感染部位区域中的神经节遭受破坏。

HSV-1存在于一个或多个神经节可直接地或间接地影响中枢 神经系统(CNS)、下丘脑垂体轴(HPA)和免疫系统(图3)。CNS之内疼痛 过程的调节障碍可导致对疼痛及其它感觉刺激的感知增强。该现象通常 称为中枢致敏或增加，是由CNS中神经元性质的变化导致，其中疼痛 不再与有害外周刺激物的存在、强度或持续时间相关联(如急性伤害性 疼痛的关联)。在慢性疼痛和抑郁中，神经递质比如谷氨酸盐、物质P、 血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、脑源性神经营养因子(BDNF)和γ-氨 基丁酸(GABA)被活化。与对照相比，患有纤维肌痛的患者中的物质 P、脑脊液水平和脑源性神经营养因子的血清水平一致地较高。患有纤 维肌痛的患者也具有对疼痛的多巴胺响应异常。最新数据提出了促炎细 胞因子，包括白细胞介素-1-β、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、IL-6和IL-8在 纤维肌痛的发病机理和症状调节方面的推定作用[M.DiFranco,et al., Ann.N.Y.Acad.Sci.1193(1),84-90(2010)]。因此，在定义纤维肌痛特征 中的疼痛不是由于组织损伤或炎症引起的，因此与风湿性病症和许多其 它疼痛病症根本不同，因为这些病症引起关节和组织的炎症。HSV-1已 发展了多种免疫逃避机制，其证明是免疫系统的特殊挑战。细胞因子和 细胞因子诱导的基因对于任何生物提高抗病毒响应的能力很重要。理解 免疫调节子及其在纤维肌痛中的可能作用可能是理解该病症最困难的障 碍。Gur和Oktayoglu[A.Gur and P.Oktayoglu,Curr.Pain Headache Rep. 12(3),175-181(2008)]解释了与急性或反复性组织损伤有关的细胞因子 如何对脊髓神经胶质和背角神经元的长期活化负责，从而导致中枢致 敏。免疫系统通过引起某些免疫细胞分泌促炎细胞因子IL-1和IL-6而 响应于应激物。这两种细胞因子都参与炎症，并且IL-6被认为使自身 免疫疾病和纤维肌痛的症状恶化。[L.Vanderhaeghe,Total Health 23,34- 35(2001)]。

在自身免疫病症、骨质疏松症、运动过量、纤维肌痛和骨关 节炎中，IL-6和TNFα增加。[A.Gur,et al.,J.Rheumatol.29,358- 361(2002)].。神经内分泌系统(NS)和细胞因子也参与纤维肌痛过程。NS 通过活化HPA-轴响应于应激。具有HPA-轴活性降低的个体通常具有疲 劳、情感低落、肌痛和睡眠障碍(disturbed sleep)的症状。糖皮质激素水 平提高可能与疲劳减少及健康和精力增加有关。在纤维肌痛中，用IL-6 刺激下丘脑显示促肾上腺皮质激素(ACTH)的响应性延迟。[D.Torpy,et al.,Arthritis Rheum.43,872-880(2000)]。细胞因子，比如IL-1b、IL-6和 TNFα已经显示出直接促进中枢和外周神经性疼痛。[D.Wallace,Curr. Pharm.Des.12,17-22(2006)]。

纤维肌痛患者通常几乎没有进食动力，倦怠、抱怨疲劳和不 适、对社会活动失去兴趣且具有睡眠模式的显著变化。他们也不能感受 愉快感，对疼痛具有夸大的反应，且不能集中注意力。在患有纤维肌痛 的患者中，疼痛强度的水平可能与脊液精氨酸(氧化氮的前体)水平有 关。[K.Kelley,et al.,Brain Behav.Immun.17,5112-5118(2003)]。Wallace 假设已知参与慢性疼痛的物质导致的脑和脊髓中胶质细胞的活化，导致 释放IL-1、IL-6、神经生长因子NMDA和物质P，其进一步保持疼痛和 流感样症状。[D.Wallace,Curr.Pharm.Des.12,17-22(2006)].

患有慢性疼痛的患者中IL-4和IL-10水平较低。慢性疼痛(钝 痛、酸痛或灼痛)被认为通过无髓C纤维传递至背角伤害感受性神经 元。突触使用谷氨酸盐作为神经递质。氧化氮促进兴奋性氨基酸和物质 P从突触前传入末梢的夸大释放，引起背角变成过度兴奋。[K.Kelley,et  al.,Brain Behav.Immun.17,5112-5118(2003)].

伤害感受——有害刺激的神经过程——也被认为在纤维肌痛 中起作用(图4)。蓝斑是脑干中参与介导应激期间交感神经作用(特别是 去甲肾上腺素的合成和释放)的核区。纤维肌痛患者更易感上发条样痛 (windup pain)，其由反复性刺激增强。蓝斑也使杏仁核受神经支配，参 与疼痛的情绪性加工。该细胞核也使下丘脑受神经支配，活化下丘脑- 垂体肾上腺轴，刺激分泌促皮质激素释放因子，引起促肾上腺皮质激素 从垂体前叶释放，提高肾上腺中皮质醇的合成。

在某些纤维肌痛患者中也观察到生长激素不足。因为生长激 素不足的某些症状与在纤维肌痛中观察的类似(例如，疲劳、抑郁、肌 肉无力、记忆受损)，据信生长激素不足可能有助于纤维肌痛的病理生 理学。纤维肌痛患者中生长激素分泌缺陷可能是由于下丘脑释放生长激 素抑制素增加导致的。

多个研究证实COX-1和COX-2的同工型对于有效病毒复制 很关键。在一项研究中，Ray和Enquist表明在HSV-1感染之后同时抑 制COX-1和COX-2将引起病毒产生显著性降低。[N.Ray and L.Enquist, J.Virol.78,3489-3501(2004)]。Hill,et al.使用微阵列分析感染潜伏性 HSV-1的小鼠的三叉神经节中的基因表达，发现在复活后COX-2基因 表达显著地上调。[J.Hill,et al.,Virus Genes 23,273-280(2001)]。 Gebhardt报道了选择性COX-2抑制剂塞来考昔可以抑制温热应激 (hyperthermic stress)诱发的小鼠神经系统中疱疹病毒复活[B.Gebhardt,et  al.,J.Ocul.Pharmacol.Ther.21,114-120(2005)]。

功能性躯体综合征(FSS)可以解释为“以持续性不适的模式为 特征，对其足够的检查不能充分地揭示解释性结构或其它特定的病理 学”的病症[P.Henningsen,et al.(2007)Lancet 369,946-954]。广泛数量的 病症通常被描述为FSS，包括∶纤维肌痛、肠易激综合征、慢性疲劳综 合征、经前综合征、非溃疡性消化不良、慢性疼痛、慢性骨盆痛、低血 糖、腰痛、病态建筑综合征、海湾战争综合征、紧张性疼痛、颞下颌关 节病症、重复性劳损、多种化学物过敏症、间质性膀胱炎、慢性莱姆 病、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、慢性焦虑症、食品超敏反应和脑雾 或认知障碍。

尽管FSS病症的范围很宽，但是这些疾病状况可以具有共同 的病因学，而不是不同的综合征。Wessely及同事基于文献综述得出这 些病症之间存在实质性重叠且它们的相似性大于它们的差异，提出一般 功能性躯体综合征的概念[S.Wessely,et al.(1999)Lancet 354,936- 939].。

Bland也研究了FSS的共同病因学，其指出当非稳态负荷 时，外部和内部应激组合超出了患者保持稳态的能力，功能发生改变引 起有症状的FSS[J.Bland(2008)Alt.Therapies14,14-16.]。

当假设HSV-1在纤维肌痛及其它FSS中起主要致病作用 时，本文所述组合疗法的基本原理部分是基于发现抗病毒化合物和 COX-2抑制剂的组合将提高治疗这些病症的功效(参见实施例A)。

下述活组织检查研究提供关于HSV-1是引起FSS的常见病 因学应激物的原理的另外的支持。:

研究方案I∶人胃肠粘膜的HSV-1DNA和EMA分析

研究目的∶

大量的胃肠(GI)病症通常与功能性躯体综合征(FSS)比如但不 限于纤维肌痛和慢性疲劳综合征是共发性疾病(co-morbid)。我们假设单 纯疱疹病毒1型(HSV-1)在与FSS有关的慢性胃肠(GI)病症中起重要作 用。该研究使用病毒特异性DNA扩增/测序、疱疹病毒特异性抗体来证 实活动性感染(免疫印迹)，和使用电子显微镜检查(EM)来证实来自长期 患病患者(其患有纤维肌痛和相关GI病症)的GI活组织检查中存在病 毒。

研究方法∶

在持续的研究中，从接受GI疾病的常规内窥镜检查(work-up) 的纤维肌痛患者收集GI样品(活组织检查)。从同时存在GI疾病和纤维 肌痛的患者获得试验样品。将样品分开，一份用于医学/诊断目的(送到 病理学)，另一份用于该研究。

使用通用疱疹病毒引物的PCR(聚合酶链反应)用于扩增活组 织检查样品中存在的任何疱疹病毒DNA。对疱疹病毒DNA测序，以确 定组织样品中存在哪些疱疹病毒。使用对所鉴别的疱疹病毒特异性的引 物的定量PCR来进行测量和比较试验样品和对照样品中的感染水平。 使用对感染细胞中产生的疱疹病毒蛋白质特异性的抗体，进行免疫印迹 分析以测定在收集时活动性感染是否在活组织检查组织中进行。在随 后的研究中，进行电子显微镜检查以揭示组织样品中存在疱疹病毒颗 粒。

研究人群包括患有慢性胃肠疾病的年龄为19-75岁男性和女 性。这些疾病包括，但不限于GERD、肠易激综合征(IBS)、结肠无力、 胃轻瘫、胃炎、复发性胰腺炎和消化性溃疡疾病。

结果∶检验19名纤维肌痛患者组织的活组织检查来确定是 否存在疱疹病毒DNA。发现除一个之外(19个样品中的18个)含有疱疹 病毒DNA。分析这些18个样品中发现的疱疹病毒DNA的序列，全部 仅含有HSV-1DNA((不存在任何其它疱疹病毒DNA)。组织样品中 HSV-1DNA的存在是HSV-1感染的强指示物。

由于在活组织检查收集时存在HSV-1病毒颗粒穿过患者的胃 肠道，有可能HSV-1DNA可以存在于没有活动性感染的组织样品中。 尽管这不可能出现在HSV-1DNA阳性的所有18个样品中，但是对于所 收集组织样品中存在的活动性HSV-1感染，进行更确定的试验。在该 试验中，使用对存在于病毒感染的细胞中、但不存在于无病毒颗粒中的 病毒蛋白质(ICP8)特异性的抗体进行免疫印迹。在用免疫印迹检查的9 名阳性活组织检查中，8名为存在ICP8的阳性，表明在活组织检查收 集时活动性HSV-1感染就出现在这些患者的胃肠道中。

研究方案II∶人泌尿生殖道粘膜中疱疹病毒DNA、蛋白质和 电子显微镜分析

研究目的∶

假设单纯疱疹病毒1型(HSV-1)在某些泌尿生殖道(GU)病症 中起重要作用。该研究使用病毒特异性检测，经由DNA扩增/测序、免 疫印迹和电子显微镜检查(EM)证实来自患有间质性膀胱炎的长期患病患 者的GU活组织检查中存在所述病毒。

研究方法∶

从进行常规内窥镜检查的患者收集GU样品(活组织检查)。 从患有间质性膀胱炎疾病的患者获得试验样品。从患有与间质性膀胱炎 无关的GU病症的患者获得对照样品。将样品分开，一份用于医学/诊断 目的(送到病理学)，另一份用于该研究。

使用通用疱疹病毒引物的PCR(聚合酶链反应)用于扩增活组 织检查样品中存在的任何疱疹病毒DNA。对疱疹病毒DNA测序于确定 组织样品中存在哪些疱疹病毒。使用对鉴别的疱疹病毒特异性的引物的 定量PCR进行测量和比较试验样品和对照样品中感染水平。使用感染 细胞中发现的对疱疹病毒蛋白质特异性抗体的免疫印迹进行活动性感染 的证实。当样品规模允许，进行电子显微镜检查以揭示组织样品中存在 疱疹病毒颗粒。

该研究样品规模为15名试验受试者和7名对照受试者。研 究人群包括患有间质性膀胱炎疾病的年龄19-75岁的男性和女性。

结果∶

这些研究会：

1)确定试验样品和对照样品中疱疹病毒DNA的存在/不存 在，

2)鉴别试验样品和对照样品中存在的疱疹病毒，和

3)确定，如果试验样品中的病毒数量显著地大于对照样品 中的病毒数量。

C.药物组合物

在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含可药用载 体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂的组 合，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的重量比范围为约1：1至 约500：1。

在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含可药用 载体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂的组 合，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的重量比范围为约1：1至 约100：1。

在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含可药用 载体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂的组 合，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的重量比范围为约1：1至 约50：1。

在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含可药用 载体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂的组 合，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的重量比范围为约1：1至 约20：1。

在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含可药用 载体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂的组 合，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的重量比范围为约1：1至 约5：1。

本发明的化合物可以以单位剂量形式施用。如果想要，每天 可以使用多个剂量的单位剂量形式提高总日剂量。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中抗病毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约2000 mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中抗病毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约1000 mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中抗病毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约500mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中所述抗病毒化合物为鸟嘌呤类似物抗病毒化合物。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中所述抗病毒化合物选自泛昔洛韦、伐昔洛韦和阿昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中所述抗病毒化合物为泛昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中泛昔洛韦在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约1000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中所述抗病毒化合物为伐昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中伐昔洛韦在单位剂量形式中的存在量为约1000mg至约2000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中所述抗病毒化合物为阿昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中阿昔洛韦在单位剂量形式中的存在量为约400mg至约1600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约7.5mg至约600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约15mg至约300mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约200mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中所述COX-2抑制剂选自塞来考昔、美洛昔康和双氯芬酸-迷索前列 醇组合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中所述COX-2抑制剂为塞来考昔。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中塞来考昔在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中所述COX-2抑制剂为美洛昔康。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药物组合物，其 中美洛昔康在单位剂量形式中的存在量为约7.5mg至约15mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中所述COX-2抑制剂为双氯芬酸-迷索前列醇组合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的药物组合物， 其中双氯芬酸在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约200mg，和 迷索前列醇在单位剂量形式中的存在量为约200μg至约800μg。

在一个实施方案中，提供一种组合，其包含治疗有效量的泛 昔洛韦和治疗有效量的塞来考昔，其中泛昔洛韦在单位剂量形式中的存 在量为约125mg至约1000mg，和其中塞来考昔在单位剂量形式中的 存在量为约100mg至约800mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约125mg至约500mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约500mg至约1000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量选自约125mg、约250mg、约500mg 和约1000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约250mg或约500mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量为约100mg至约400mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量为约400mg至约800mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量选自约100mg、约200mg、约400mg 和约800mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量为约200mg或约400mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述组合，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约250mg或约500mg，和其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量为约200mg或约400mg。

在一个实施方案中，提供一种药盒形式，其包含在第一单位 剂量形式中治疗有效量的泛昔洛韦和在第二单位剂量形式中治疗有效量 的塞来考昔，其中所述第一和第二单位剂量形式分别装入一个或多个容 器中，配置在单个包装或分配装置中，任选地包括关于如何使用适用于 施用的药盒成分以获得治疗结果的使用说明。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述药盒形式，其中 泛昔洛韦在单位剂量形式中从存在量为约125mg或约1000mg，和其 中塞来考昔在单位剂量形式中从存在量为约100mg或约800mg。

在另一个实施方案中，提供一种剂型，其中药物存在量可以 为剂型重量的约0.05％至约95％，更优选剂型重量的约2％至约50％。

对于治疗本文所述病症，可以如下施用本文所述化合物：

口服施用

本发明的化合物可以口服施用，包括吞服，因此该化合物进 入胃肠道或直接从口腔(例如，含服或舌下施用)吸收到血流中。

用于口服施用的合适组合物包括固体制剂，比如片剂、锭剂 和胶囊剂，其可以含有液体、凝胶或粉末。

用于口服施用的组合物可以配制用于立即释放或改性释放， 包括延迟释放或缓释释放，任选地进行肠包衣。

液体制剂可以包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂，其可以用于软 胶囊或硬胶囊中。这样的制剂可以包括可药用载体，例如水、乙醇、聚 乙二醇、纤维素或油。所述制剂也可包括一种或多种乳化剂和/或助悬 剂。

片剂可以含有崩解剂，占剂型的约0.5％至约35％重量，更 典型地约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤 维素、淀粉等。

用于片剂的合适的润滑剂可以为约0.1％至约5％重量的量存 在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。

用于片剂的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、 淀粉、羟丙基纤维素等。用于片剂的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖 醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。

用于片剂的合适的表面活性剂和助流剂可以以约0.1％至约 3％重量的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和 二氧化硅。

肠胃外施用

本发明的化合物可以直接施用到血流、肌肉或内脏中。用于 肠胃外施用的合适的方法包括静脉内、肌肉内、皮下、动脉内、腹膜 内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括针 式注射器和无针注射器)和输注法。

用于肠胃外施用的组合物可以配制用于立即释放或改性释 放，包括延迟释放或缓释释放。

大多数肠胃外制剂为含有赋形剂的水溶液，包括盐、缓冲剂 和碳水化合物。

非肠道制剂也可以以脱水形式(例如，通过冷冻干燥)制备， 或者呈无菌非水溶液。这些制剂可以使用合适的溶媒比如无菌水。溶解 促进剂也可以用于配制肠胃外溶液。

局部施用

本发明的化合物可以局部施用至皮肤或透皮施用。用于局部 施用的制剂可以包括洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、 泡沫、植入物、贴剂等。用于局部施用制剂的可药用载体可以包括水、 醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用也可以通过电穿孔、离子电 渗疗法、超声透入疗法等进行。

用于局部施用的组合物可以配制用于立即释放或改性释放， 包括延迟释放或缓释释放。

药盒

本发明的化合物组合，其中如本文所述成分A是抗病毒化合 物且成分B为COX-2抑制剂，可以提供在药盒形式中，所述药盒形式 包括彼此相关的成分A和B呈在单个包装或药物分配装置中的配置。 患者使用的这种药盒形式可以由医院处方、零售药剂师或处方医师分 配。

在一个实例中，药盒可以包括单个包装，并且使用例如容纳 所述成分的收缩包装、胶带、或塑料或纸板盒将单个包装粘合在一起， 所述单个包装包括具有治疗有效量的成分A和B，所述成分A和B呈 分别容纳在如盘中的单独容器(例如，瓶子)中的片剂或胶囊剂形式。

在另一个实例中，单独的、治疗有效剂量的片剂或胶囊剂形 式的成分A和B的组合可以呈在单个泡罩包装中的共同包装存在。

在另一个实例中，药盒形式可以提供治疗有效的剂量的片剂 或胶囊剂形式的成分A和B组合，其由从贮存容器递送所述成分的装 置共同分配，使用例如一个或多个杆以共同分配组合中待共同施用的成 分A和B的独立剂量形式。

所述药盒形式也可用于肠胃外施用成分A和B的剂量形式， 例如，冻干粉末形式的成分A和B的单独剂量单独或成分A和B以治 疗有效剂量混合在一起配置在包装中，该包装单独含有无菌水或缓冲溶 液或小瓶，和任选地用于施用溶解后剂量组合的无菌包装的注射器。

药盒形式可以进一步包括符合政府机构(例如美国FDA)批准 的指导的、关于如何使用适用于施用的药盒成分以获得治疗效果的使用 说明。

D.治疗方法

本发明进一步提供通过向受试者施用治疗有效量的化合物治 疗患有或易患病症的受试者中这样的病症。在一个实施方案中，所述治 疗为预防性治疗。在另一个实施方案中，所述治疗为缓解性治疗。在另 一个实施方案中，所述治疗为恢复性治疗。

在一个实施方案中，提供一种治疗易患或患有病症的受试者 的方法，所述病症选自∶纤维肌痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、 慢性疼痛、慢性头痛、慢性颈痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性临床焦虑 症、创伤后应激障碍(PTSD)、脑雾、认知障碍和慢性间质性膀胱炎，所 述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的 COX-2抑制剂，所述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比 范围为约1：1至约500：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比范围为约1：1至约 100：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比范围为约1：1至约 50：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比范围为约1：1至约 20：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比范围为约1：1至约 5：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症为受试者中同时共存的纤维肌痛、慢性疲劳综合征和肠易激综合 征的组合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中抗病 毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约2000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中抗病 毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约1000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中抗病 毒化合物在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约500mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物为鸟嘌呤类似物抗病毒化合物。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述抗病毒化合物选自泛昔洛韦、伐昔洛韦和阿昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 抗病毒化合物为泛昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中泛昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约250mg至约1000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 抗病毒化合物为伐昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中伐昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约1000mg至约2000mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 抗病毒化合物为阿昔洛韦。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中伐昔 洛韦在单位剂量形式中的存在量为约400mg至约1600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中 COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约7.5mg至约600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中 COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约15mg至约300mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中 COX-2抑制剂在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约200mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述COX-2抑制剂选自塞来考昔、美洛昔康和双氯芬酸-迷索前列醇组 合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述COX-2抑制剂为塞来考昔。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中塞来 考昔在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约600mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述COX-2抑制剂为美洛昔康。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中美洛 昔康在单位剂量形式中的存在量为约7.5mg至约15mg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述COX-2抑制剂为双氯芬酸-迷索前列醇组合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中双氯 芬酸在单位剂量形式中的存在量为约50mg至约200mg，和迷索前列 醇在单位剂量形式中的存在量为约200μg至约800μg。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 方法进一步包括在与纤维肌痛、慢性疲劳综合征或肠易激综合征的增加 症状发作开始之后，增加抗病毒化合物的日剂量至日剂量的1.5至3倍 不超过五天的时间。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 方法进一步包括在与纤维肌痛、慢性疲劳综合征或肠易激综合征的增加 症状发作开始之后，增加COX-2抑制剂的日剂量至日剂量的1.5至3倍 不超过五天的时间。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 方法导致之前向受试者施用的至少一种另外的治疗化合物的施用减少。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 方法导致之前向受试者施用的至少一个另外的治疗化合物的施用减少， 所述另外的治疗化合物选自加巴喷丁、氯硝西泮、普瑞巴林、度洛西 汀、米那普仑、阿米替林、氟西汀、曲马多、吗啡、睡眠助剂和肌肉松 弛剂。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中受试 者易患或感染HSV-1病毒，其中所述HSV-1病毒导致选自下述的病 症：纤维肌痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、慢性疼痛、慢性头 痛、慢性颈痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性临床焦虑症、创伤后应激障 碍(PTSD)、脑雾、认知障碍和慢性间质性膀胱炎，所述方法包括向受试 者施用治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的COX-2抑制剂，所 述抗病毒化合物与所述COX-2抑制剂的剂量重量比范围为约1：1至约 500：1。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中经长 时间(数月或数年)长期地或连续地施用所述组合疗法。通常避免用单独 的抗病毒化合物长期疗法，因为其可提高副反应的发生率。另外，用单 独的抗病毒化合物长期治疗可以诱发出现抗药病毒株。

当疾病不再响应治疗性治疗时，出现耐药性。例如，耐药性 可以由病毒复制所必须的、抗病毒药物靶向的基因突变引起。可以通过 施用抗病毒化合物与第二成分比如COX-2抑制剂延长或恢复抗病毒药 物的功效，如本文所述。第二种成分可以诱发对病毒另外的同时应激， 从而提高治疗组合的功效。

在一个实施方案中，提供一种治疗易患或患有纤维肌痛的受 试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效的抗病毒成分和 COX-2抑制剂成分的组合，其中抗病毒成分的施用量为约250mg至约 2000mg的总日剂量，其中COX-2抑制剂成分的施用量为约15mg至约 800mg的总日剂量，和其中施用该组合没有产生任何实质性不良反 应。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中抗病 毒成分以约250mg至约1000mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中抗病 毒成分以约500mg至约2000mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 抗病毒成分以约400mg至约1600mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 COX-2抑制剂成分以约200mg至约800mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 COX-2抑制剂成分以约15mg至约30mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 COX-2抑制剂成分以约100mg至约150mg的总日剂量施用。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中所述 抗病毒成分以约500mg的日剂量施用，和其中其中COX-2抑制剂成分 以约400mg的日剂量施用。

在一个实施方案中，提供一种治疗易患或患有一种或多种功 能性躯体综合征病症的受试者的方法，所述功能性躯体综合征病症包 括∶纤维肌痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、慢性疼痛、慢性头 痛、慢性颈痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性临床焦虑症、创伤后应激障 碍(PTSD)、脑雾、认知障碍和慢性间质性膀胱炎，所述方法包括向受试 者施用治疗有效的泛昔洛韦和塞来考昔的组合，其中泛昔洛韦的施用量 为约250mg至约1000mg的总日剂量，其塞来考昔的施用量为约200 mg至约800mg的总日剂量，和其中施用该组合没有产生任何实质性不 良反应。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症选自纤维肌痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、慢性抑郁、慢 性临床焦虑症和慢性间质性膀胱炎。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症为纤维肌痛。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症为慢性疲劳综合征。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症为肠易激综合征。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述的方法，其中所 述病症为受试者中同时共存的纤维肌痛、慢性疲劳综合征和肠易激综合 征的组合。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中泛昔 洛韦的施用量为约250mg至约750mg的总日剂量，和其中塞来考昔的 施用量为约200mg至约500mg的总日剂量。

在另一个实施方案中，提供一种如本文所述方法，其中泛昔 洛韦的施用量为约500mg的总日剂量，和其中塞来考昔的施用量为约 400mg的总日剂量。

E.受试者

根据本发明治疗的合适的受试者包括哺乳动物受试者。根据 本发明的哺乳动物包括但不限于人类、犬科动物、猫科动物、牛科动 物、山羊科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、啮齿类动物、兔类 动物、灵长类动物等，并且涵盖在子宫内的哺乳动物。受试者可以是任 何性别和处于任何一个发育阶段。

F.组合和组合疗法

本发明的化合物：抗病毒化合物和COX-2抑制剂可以如本文 所述使用或者与其他可药用活性化合物组合使用，以治疗病症比如之前 上述那些病症。本发明的化合物：抗病毒化合物和COX-2抑制剂及其 它可药用活性化合物可以同时施用(以相同剂型或不同剂型)或顺序施 用。因此，在一个实施方案中，本发明包括通过向受试者施用治疗有效 量的本发明的化合物：抗病毒化合物和COX-2抑制剂和一种或多种另 外的可药用活性化合物治疗病症的方法。

在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含本发明 的化合物：抗病毒化合物和COX-2抑制剂、一种或多种另外的可药用 活性化合物和可药用载体。

在另一个实施方案中，以任何顺序或者甚至同时施用一种或 多种另外的可药用活性化合物与本发明的化合物：抗病毒化合物和 COX-2抑制剂。如果同时施用，多种治疗剂任选地以单个、统一形式或 多个形式(仅仅作为实例，呈单一丸剂或者呈两个或多个单独的丸剂)提 供。

实施例

下述实施例仅仅是示例性的，且不以任何方式限制本发明。

实施例A∶人临床试验

目的：

为了研究塞来考昔+泛昔洛韦的组合在治疗诊断患有一种或 多种躯体性综合征的患者中的功效。

研究设计∶

在第一周的治疗期间，每天两次(BID)施用500mg负荷剂量 的泛昔洛韦，接着BID施用250mg维持剂量的泛昔洛韦。在整个治疗 期间，塞来考昔剂量200mg BID保持不变。

患者人群和诊断标准∶

所选患者为成年男性和女性，记录的诊断为一种或多种功能 性躯体综合征。筛选评价包括病史和心理学史和身体检查。

用本文所述组合疗法治疗九种不同但相关且通常重叠的病 症。所述九种病症为：

1.纤维肌痛

2.肠易激综合征

3.慢性疲劳

4.情感障碍/抑郁

5.慢性焦虑症/PTSD

6.慢性头痛

7.认知损伤/脑雾

8.间质性膀胱炎

9.慢性疼痛

临床上，通常观察到在典型患者中每个这些病症彼此重叠。 例如，很少看到患有纤维肌痛而没有慢性疲劳综合征、慢性头痛和情感 障碍的要素的患者。下述为用于诊断这些病症的疾病描述和标准。:

1.纤维肌痛-1990ACR诊断标准∶

高于和低于腰部的身体双侧疼痛。另外，必须存在中轴骨骼 痛(颈椎、前胸、胸椎或腰部疼痛)。当指诊时18个压痛点部位的11个 疼痛。指诊应当以接近4kg的力进行。

(Wolfe F.Smythe HA.et al.(1990)Arthritis Rheum.33,160-172)

2.肠易激综合征

当人患有腹痛或不适至少每月三次，持续3个月而没有可以 解释该疼痛的其他疾病或损伤时，诊断为IBS。IBS的疼痛或不适可以 随排便频率或粪便硬度的改变而出现，或者可以通过排便缓解。

为了符合IBS的定义，该疼痛或不适应当与下述三个症状的 两个有关：

i)开始具有比往常更常或不常出现排便

ii)开始具有比往常似乎更散且更稀或更硬或块状更多的粪便

iii)排便得到改善

(Kahn,et al.(2010)Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology7:565)

3.慢性疲劳综合征

对于CFS诊断，疾病控制标准中心需要三个标准∶

i)个体必须患有严重慢性疲劳6个或更多连续月，其不是由于持 续活动或与疲劳有关的其他医学病症引起，

ii)疲劳显著地干扰日常活动和工作

iii)个体同时具有下述8个症状的4个以上：

(a)活动后不适持续超过24小时

(b)睡眠不能恢复精神

(c)短时记忆或注意力集中的显著损伤

(d)肌肉疼痛

(e)关节疼痛而没有肿胀或发红

(f)新的类型、模式或严重性的头痛

(g)颈或腋窝的淋巴结压痛

(h)频繁或复发性喉咙痛

这些症状应当在生病的6个或更多连续月期间持续或复发， 并且他们不能在疲劳之前首先出现.

(Chronic fatigue syndrome:General information.Centers for Disease Control  and Prevention.http://www.cdc.gov/cfs/general)

4.情感障碍/抑郁

重症抑郁性障碍(MDD)的DSM-IV标准

诊断标准∶

i)情感低落或日常活动中丧失兴趣或愉快感超过两周。

ii)情绪代表个人基准情况的变化。

iii)功能——社会功能、职业功能和教育功能——受损。

几乎每天都存在这些9个具体症状的至少5个：

i)在几乎每一天，每天的大部分时间，情绪低落或易怒，如 由主观报道(例如，感到悲伤或空虚)或他人观察指示

ii)每天大部分时间，对大多数活动丧失兴趣或愉快感。

iii)食欲出现显著重量变化(5％)或改变。

iv)睡眠变化：失眠或睡眠过度。

v)活动变化：精神运动性激动或阻滞。

vi)疲劳或能量损失。

vii)愧疚/毫无价值：感觉毫无价值或过度或不恰当的愧疚。

viii)集中注意力：思维或集中注意力的能力减弱。

iv)自杀倾向：死亡或自杀的想法，或具有自杀计划。

Beck抑郁量表用于定量抑郁水平。(Beck,et al.(1961)Arch  Gen Psychiatry4,561-571).

5.慢性(广泛性)焦虑症/创伤后应激障碍(PTSD)

诊断标准∶

对多种事件和情形有至少6个月的"过度焦虑和担忧"。通 常，“过度”可以解释为超过对于特定情形或事件所预期的。大多数人对 一些事情表示忧虑，但是焦虑强度通常与情形相对应。

在控制焦虑和担忧的方面存在显著困难。如果有人对恢复控 制、放松或应付焦虑和担忧产生非常困难的斗争，则满足该要求。

在前述六个月的大部分天数中，存在3个以上(对于儿童，仅 1个)下述症状(其不是其他精神障碍的一部分)：

i)感觉激动(wound-up)、紧张、或坐立不安

ii)容易变得疲劳或疲惫不堪

iii)注意力集中问题

iv)应激性

v)肌肉显著紧张

vi)睡眠困难

所述症状引起“临床显著的痛苦”或对日常生活带来问题。“临 床显著的”是依靠治疗提供者观察的部分。有些人可能具有多种前述症 状，且能很好地应付它们以保持高水平的功能。

该病症不是归因于物质或医学问题。

(Anxiety disorders.In:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders  DSM-IV-TR.4th ed.Arlington,Va.:American Psychiatric Association；2000. http://www.psychiatryonline.com)

6.慢性头痛(HA)

国际头痛协会(International Headache Society)诊断标准∶

1988年，国际头痛协会公布了诊断大量不同头痛类型的诊断 标准。该文件于2004年更新并公布(Cephalalgia24(Suppl.1),1-151)。

紧张型头痛诊断标准∶

i)头痛持续30分钟至7天。

ii)至少两个下述标准：

(a)紧迫/绷紧的(非-脉动的)性质

(b)轻度或中度强度(可抑制，但未禁止活动)

(c)双侧部位

(d)行走、上楼梯或类似的常规身体活动不会加重

iii)下述两个：

(a)没有恶心或呕吐(可能出现厌食)

(b)不存在畏光和声音恐惧症，或者存在其中之一但不是两 者

颈源性头痛诊断标准∶

i)疼痛位于颈和枕区。可能映射到前额、眶区、太阳穴、头顶或 耳朵。ii)疼痛受特殊的颈部运动或持续姿势促使或加重。

iii)下述的至少一个：

(a)被动颈部运动受阻或受限。

(b)颈部肌肉轮廓、纹理、张力或对主动和被动拉伸和收缩 的响应方面变化。

(c)颈部肌肉的压痛异常。

iv)放射学检查揭示下述的至少一个：

(a)弯曲/伸展运动异常(b)姿势异常

(c)骨折、先天性畸形、骨肿瘤、类风湿性关节炎或其它不 同病理学(不是脊椎关节强硬或骨软骨病)

7.认知障碍或损伤

认知障碍或损伤也称为脑雾或精神模糊，是足够严重到干扰 日常功能的智力功能(比如思维、记忆和推理)的丧失。患有认知障碍的 患者在口头回忆(verbal recall)、基本算术和注意力集中方面具有困难。

诊断标准∶

使用Mental Clutter Scale定量患者的改善(Leavitt,et al.(2011) Psychological Reports109,445-452)。

8.间质性膀胱炎

诊断标准∶

间质性膀胱炎的诊断植根于骨盆痛和尿率的症状学，其是慢 性性质的，通常不能由任何已知的泌尿系统或其它系统病理学解释(P. Hanno(2002)Rev.Urol.4(Suppl.1):S3–S8。

9.慢性疼痛

慢性疼痛泛指四肢或身体其他区域中持续的、非急性的、有 时致残性疼痛。疼痛可以与已知的原因有关，比如严重或轻度伤害，或 者其可以是疼痛性慢性病症比如纤维肌痛的症状。其通常可能是原因不 明的。术语慢性疼痛可以指已经存在任意指定时期例如长达6个月的疼 痛。可选地，术语“慢性疼痛”通常作为“慢性疼痛综合征”的同义词使 用，一种用于指示持续性疼痛、超过客观所见的主观症状、相关功能障 碍性行为、和日常生活的活动自我限制的描述性术语。慢性疼痛综合征 (CPS)是由于慢性疼痛引起的身体和心理学变化组合的显示。

归类为慢性疼痛的患者符合下述6个标准∶

i)表现出不适

ii)药品误用

iii)功能障碍

iv)依赖性

v)抑郁

vi)劳动能力丧失

结果∶

下表中呈现的结果是基于患者对疼痛视觉类比量表(VAS)的 响应(Hurst,et al.(2004)J.Manip.Physiol.Therap.(JMPT)27,26-35)。个 体值代表如下1-7量表的改善：1-无变化或病症恶化；2-几乎相同，几 乎没有变化；3-略有好转，但是变化没有产生任何实际不同；4-有所好 转，但是变化没有产生任何实际不同；5-适度好转，但是轻微而非值得 注意的变化；6-好转，和产生实际且相当的不同的明确改善；7-极大好 转，和产生完全不同的相当大的改善。

显示疼痛改善>30％的患者被认为对治疗产生临床响应。

表A∶临床-治疗患者的响应

图例∶A：治疗时长(天数)，B：疼痛初始VAS,C：疼痛后续VAS, D：主要疾病，E：疼痛改善，F：纤维肌痛，G：认知障碍/脑雾，H： 慢性焦虑症/PTSD，I：慢性疼痛，J：慢性疲劳，K：慢性头痛，L：间 质性膀胱炎，M：情感障碍/抑郁，N：IBS.

(n/a：无数据)

实施例B∶人临床试验方案(PRID-201):

题目：研究泛昔洛韦+塞来考昔在治疗患有纤维肌痛的患者 中安全性和功效的双盲、随机、安慰剂对照、验证性的概念2a期研 究。

目的：研究塞来考昔+泛昔洛韦对比安慰剂在治疗纤维肌痛 (FM)中的安全性和功效。

研究设计∶

随机、双盲、安慰剂控制、16-周研究，评价泛昔洛韦和塞来 考昔组合用于治疗FM患者的安全性和功效。在第一周的治疗期间，每 天两次(BID)施用负荷剂量的泛昔洛韦(2X维持剂量)，接着BID施用15 周维持剂量的泛昔洛韦。根据研究组的患者人群，任选地使用大于 1000mg/天的负荷剂量。在16周的积极治疗中，塞来考昔剂量(也是 BID)将保持不变。

患者随机接受组合疗法或安慰剂的治疗。

合格的患者应当具有原发性FM(根据2010美国风湿病学院 对于FM的诊断标准定义)[Wolfe,et al.(2010)Arthritis Care&Res.62(5), 600-610]，且不存在与系统性自身免疫性疾病、结构或外伤性风湿病病 症、或可损害解释研究结果的其它病症有关的其它显著疼痛源。

患者将经历最初筛选过程，之后如果需要他们将进行排除药 物的清除。依赖于阿片类或麻醉药进行疼痛控制的患者不能参与该研 究。

由于塞来考昔成分，在随机化时，患者中止定期使用所有其 它非甾体抗炎药(NSAID)。在整个研究期间可以使用扑热息痛，剂量不 超出3250mg/天。患者也可以继续服用用于心肌保护的低剂量阿司匹林 进行(＜325mg/天)、用于偏头痛的曲坦类和麦角胺、用于不宁腿综合征 的多巴胺能剂、以及肌肉松弛药、睡眠助剂和苯二氮卓类(假定没有滥 用或依赖性证据)。曲马多可以用作FM的严重红肿(flares)或其它急性 疼痛病症(例如，损伤；手术相关疼痛)的补救治疗。在研究就诊的2、6 和12周的48时间之内、或基准和16周就诊的7天天之内，不能服用 曲马多。

应当评价每名患者的伴随药物的代谢特性，以确保与任一种 药物没有显著药物-药物相互作用的风险。对于被CYP2C9代谢的药 物，应当避免伴随使用氟康唑-一种CYP2C9抑制剂。

在试验期间和在需要随机化之前的七天清除间期，患者不允 许服用度洛西汀、米那普仑、普瑞巴林和羟丁酸钠。另外，为了有资格 地进行该研究，每名患者在筛选就诊时24小时回忆疼痛得分必须介于 100mm直观类比量表(VAS)上的40和90之间，且在基准就诊时的得分 必须介于数字评价量表(NRS)上的4和9之间。

在确保满足所有入选标准且成功地完成清除之后，患者返回 基准评价和随机化。基准评价当天称为第0天；在第0天，患者开始服 用晚上剂量的研究药物，或者在第二天(第1天)开始服用上午剂量，在 研究期间持续BID治疗。

在筛选就诊时采集血液进行安全性评估，和探索性细胞因子 分析(例如，IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α、IFN-β、 IFN-γ)。也获得基准/随机化就诊时用于细胞因子分析的第二种样品。在 第6和16周就诊(或提前中止时)进行后续采血，用于安全性和细胞因子 分析。标准尿分析表包括作为第6周和第16周筛选时收集的安全性试 验的一部分。

将研究药物进行外封装以保持双盲，有效的和安慰剂的患者 接受似乎相同的研究药物供应。研究药物以2周瓶子提供；因此，在每 次研究就诊时，患者根据周数接受1、2或3个单独瓶的每种药物(或匹 配安慰剂)直到下一次预定的就诊。仅对于第一周，患者接受含有另外 的泛昔洛韦的第三瓶，以得到一周负荷剂量。患者服用来自分配给第一 周的3个瓶的每个中的一个胶囊BID(与进食一起)，接着服用来自提供 给随后各周的2个瓶的每个中的一个胶囊BID。患者接受研究药物治疗 总共16周，在预定的研究积极治疗期期间第2、6、12和16周或提前 中止(ET)时进行研究就诊。

纳入标准∶

1.愿意且能够阅读、理解和签署知情同意书。

2.包括男性或女性，18-70岁年龄。

3.每名女性患者必须在筛选和基准时具有尿妊娠试验阴性，除 非她处于绝经后。

4.生育潜在性的女性必须在她们参与研究期间愿意使用有效的 避孕方法。

5.诊断为原发性FM。

6.根据研究员的意见，患者愿意且能够遵守所有方案规定的要 求。

排除标准∶

1.哺乳或妊娠.

2.在筛选的30天之内使用研究药物。

3.诊断患有背部失败综合征、传染性关节炎、类风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮或其它系统性自身免疫疾病.

4.根据研究员的意见，当参与该研究时，可以影响患者参与该 研究的能力或潜在地损害他/她的健康的任何临床显著的、不受 控制的或不稳定的医学、精神病学或外科病症。

5.当前全身感染(例如，HIV、肝炎)。

6.对研究药物的显著不良反应或过敏症的病史。

7.根据研究员的意见，作基于筛选实验室评价的结果和/或病史 的一种或多种临床显著实验室异常的证据。

研究药物∶

在如本文所述组合中评价的单独研究药物已经在人类以及动 物中分别进行了广泛的研究。在这些研究中评价的治疗剂量和持续期与 单独药物的当前FDA-批准的产品标签一致。

研究药物将通过外封装药物使其盲化。每种要求都以单独的 瓶提供，并且以盲式进行清楚的标记。安慰剂以与用于活性研究药物以 相同的胶囊剂和瓶提供。所有患者都服用来自每个分配的瓶子的一个胶 囊，每日两次，与进食一起。

研究的患者分组和治疗概括如下：:

患者治疗组

表B∶泛昔洛韦+塞来考昔

另外，进行进一步的研究，与上述组合研究同时进行或在其 之后进行，按照FDA“Draft Guidance for Industry:Codevelopment of  Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination” (December2010)进行。特别地，进行研究以确定使用的单独药物在组合 中的贡献。举例来说，可使用四臂因子(four-arm factorial)研究方案比较 组合疗法与单组分和安慰剂的结果(例如，A+B v.A v.B v.安慰剂)。当 在本文所述剂量范围研究之后进行时，这些比较研究将利用产生最佳结 果的剂量，而且比较研究同时可以利用多剂量、可能有利于更高范围的 剂量。

结果∶

功效测量

●主要结果测量将是患者自己报告的24-小时回忆平均疼痛严重程度， 用11分数字评定量表(NRS)评价。

●随后的测量包括：

○患者自己报告的整体印象变化(Global Impression of Change) (PGIC)

○修订的纤维肌痛影响调查问卷(FIQ-R)

●探索性的测量包括：

○与炎症和/或病毒感染相关的细胞因子的变化

○Outcomes Measurement Information System(PROMIS)报告的 NIH患者疲劳调查问卷

○多维疲劳清单(MFI-20)

○Beck抑郁清单(BDI-II)

安全性测量

安全性测量包括生命体征(静坐血压和心率、口腔温度、体 重)、不良反应和临床实验室评价。

统计分析∶

测定治疗效果的主要功效评价将为在16周的治疗期间从24 小时回忆疼痛得分的基准变化，所述24小时回忆疼痛得分为如记录在 11点NRS上的。基准变化是通过比较在第6、12和16/ET周测定的基 准24小时回忆疼痛得分来确定的。

使用混合模型重复测量(MMRM)，比较经16周组合药物治 疗组的平均基准变化与安慰剂治疗组所测定的平均基准变化。无效假设 将为根据平均基准变化在治疗组之间没有任何差异。否定该假设将表 明所述组合疗法的功效。

将所有提及的文献如同其写入本文一样通过引用并入。当引 入本发明的或其示例性实施方案的要素时，冠词“一个”、“一种”和“所 述”意味着指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意味着 包括且指可存在不同于所列要素的其他要素。尽管已经参照具体实施方 案描述了本发明，但是这些实施方案的细节不应当被看作是限制。