氘代药物是什么

译自Chem-Station网站日本版 原文链接：重医薬品（重水素化医薬品、heavy drug）

翻译：炸鸡 校对：Yumeng

氘代药物是指被氘元素（2H, D）标记的药品[1]。药物分子在体内代谢途中伴随着CH键的形成，而氘代药物在代谢中则能形成更稳定的CD键，更为稳定的CD键会延缓药物的代谢时间。故而氘代药物在人体内不会被轻易地代谢掉，因为氘代药物具有更长的效用时间，患者也就可以减小服药次数，降低服药带来的副作用。可以说氘代药物能减轻服药者的身体负担，为患者提供更加安全的治疗方法。

药物分子在人体内各处发挥各式各样的作用，但唯独在肝脏里药物分子会被一点点分解，药效自然没有机会得到充分的发挥。为了维持理想的药效，不得不通过大量服药来抵消肝脏代谢对药物药效的削弱，但这也同时增加了患者的用药成本和加重副作用。肝脏的代谢能力因人而异，所以要控制副作用的话要对每个个体制定精细的服药计划。氘代药物就是简单﹑方便解决这个问题的很好的手段之一。

氘代有机物里的CD键比非氘代的有机物里的CH键要强。如果在药物分子的被代谢部位导入CD键，药物分子在人体内的代谢时间会更长。总之，氘代药物和普通药物的药效没有差别，并且比普通药物的药效更长更持久。对患者来说减小了服药次数和服药量，对医生来说药物的副作用也就更容易控制了（图1）。氘化不仅仅是简单地减缓代谢速度，有时也被用作改变代谢途径的策略。

图1. 普通药物和氘代药物的对比图。药物主要被肝脏分解而失去药理活性，氘代药物因为代谢时间长，所以同等药量的普通药物和氘代药物，氘代药物的药效更持久（来自：ほとんど0円大学）

美国食品与药品监督管理局FDA（Food and Drug Administration）于2017年首次批准了氘代药物（治疗由亨丁顿舞蹈症引起的身体运动不协调）上市(图2)[2]。该药物是将丁苯那嗪（tetrabenazine）的两个甲基上的氢替换成氘。

图2

deutetrabenazine的羰基最先被代谢成醇（图3左）。代谢而成的醇是活性代谢物。此外，细胞色素P450（CYP 2D6）使甲氧基去甲基化（图3右）。两个脱甲基化物都不具备生理活性，至此药物分子被代谢至丧失药理活性。

细胞色素P450是通过拔除甲基上的氢进行去甲基化的。甲基上的氢由于被置换成了氘， 动力学氘同位素效应（KDIE）使去甲基化速度变慢，有助于药物药效的持续。例如，在肝微粒体（P450）对苯甲醚（甲氧基苯）的去甲基化反应（图4）中，第二行的氘化苯甲醚的去甲基化速度比第一行的普通苯甲醚要慢5-8倍[3]。

2021年，氘代药物donafenib在中国获得上市许可（抗癌药，激酶抑制剂，图5）[4]。该药由sorafenib中的甲基氘化而成。截至2022年，各国有多个氘代药物进入临床试验阶段。

图5

Hamigeran M的全合成研究

JACS：联芳基酚的阻转选择性硫醚化反应方法学

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