侯杰博士

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前言

2023年7月31日，ICH《E14非抗心律失常药致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价指导原则》（以下简称ICH E14）的正式落地，将既往各行各业讨论C-QTc研究如何实现落地的问题推向了热潮。

高博临床研究中心首席医学官侯杰博士结合自身工作经验，分享了对于指导原则以及C-QTc研究落地的个人见解，希望能够为行业带来一些启发。

2023 CDDI 侯杰博士演讲现场

心脏安全性评价指导原则

的发展历程

ICH于2005年颁布了《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》以及《S7B：人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》，要求对具有系统生物利用度的创新药均应开展心脏安全性评价，确认药物对QT间期的影响。

2015年ICH发表《ICH E14指导原则：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问与答（R3）》正式提出可将C-QTc研究作为TQT的替代研究，评估创新药QT间期的延长风险。随后FDA于2018年发布了C-QTc模型分析白皮书，就如何在早期临床药理学和TQT研究中使用C-QTc模型对药物进行QTc评估提供了建议，使得C-QTc研究可以真正落地实施。

为了充分利用非临床和临床数据开展综合风险评估，ICH于2022年颁布《QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答（E14/S7B问答）》。

C-QTc研究的试验设计要点

根据ICH E14等相关指导原则，C-QTc研究的试验设计通常需要从研究时机、受试人群、给药剂量、试验组别、样本量和心电图采集等方面进行综合考虑。

研究时机建议选择在早期剂量递增阶段（如SAD/MAD研究）中同步开展，以便能够获得比较宽暴露量范围的QTc间期数据。另外也可在其他临床药理学试验中并行，例如：并行于食物影响研究、DDI试验等。

受试人群建议尽可能在健康受试者中开展，但是如果出于安全性和耐受性的考虑，也可选择患者人群进行。当对药物的QT间期延长风险未知时，应排除低钾血症、低镁血症、心动过缓、基线QTc间期超过正常值范围、及同时合并使用了其他延长QTc间期药物等的受试人群。

给药剂量应在确保受试者安全的前提下，尽可能选择较高的临床剂量（如有可能，应选择最高临床相关暴露量的两倍），以便能够尽可能覆盖比较宽的暴露量范围，及其涵盖各种内在（如年龄、肝肾功能）和外在（如DDI、FE）因素对药物暴露的潜在影响。

试验组别通常包括安慰剂组和试验药物组，但如果受试人群为患者，一般出于伦理的相关考量，通常无安慰剂组。剂量递增临床试验中通常建议至少包括4个剂量组，建议每个剂量组中有6-8例受试者服用试验药物，2-4例受试者服用安慰剂。但如果入组的人群为肿瘤病人，可采用3+3设计原则进行临床试验。

心电图采集包括基线采集和给药后采集。通常将采集给药前1h内的心电图数据作为基线，但若考虑到昼夜节律等因素，也可采集给药前1天时间匹配（time-matched）的数据作为基线。此外，如果药物可显著改变心率，建议在给药前1天收集比较宽心率范围的基线心电图数据，以便计算个体转化QT到QTc（矫正心率后的QT）的换算系数。给药后采集时间点的设定需要结合原药/代谢物的PK特征（如达峰时间、半衰期）以及潜在延迟效应等因素，需要覆盖药物对QTc间期影响的最大效应，以及尽可能覆盖比较广的药物浓度范围。心电图采集时间点需要和PK样本采集时间点的时间相匹配。

2023 CDDI 侯杰博士演讲现场

C-QTc研究的临床实施要点

C-QTc研究的临床实施通常会从试验准备，试验实施，以及高质量心电图数据采集等方面进行考虑。

试验准备包括采用高精密度、同一型号的仪器设备；对人员进行试验方案的培训，仪器操作及试验流程等培训及演练；进行心电图数据采集及传输的培训和测试；对试验的环境进行管理，如避免噪音，电子设备的影响等。

试验实施包括筛选期对受试者进行充分知情同意，并且根据方案中规定的入选及排除标准对受试者进行严格的把控；基线期对受试者进行宣教，包括心电图或Holter数据采集须知；给药观察期对给药后的心电图进行安全性评价（并设立危急值），并且心电图或Holter数据采集需要在PK采样前进行。

高质量心电图数据采集需要在适宜的温湿度、柔和的光线、安静以及无电子设备的干扰的环境下进行，需要对受试者宣教、对睡眠、运动以及情绪等进行管理。尽可能减少不同组别受试者因为外界因素导致心电图数据采集的差异性；心电图采集过程中同一受试者需要采用同一台心电图机或Holter，需要有固定的技术人员标记导联位置及进行采集，不同剂量组别的受试者采集流程需要保持一致等。

C-QTc研究的中心阅读要点

根据ICH E14/S7B，目前用于测量心电图参数的技术可以分为三大类：人工、全自动和半自动判定，常见的是将人工和全自动技术结合判定，以减少人工读图时存在的读图者间和读图者内的变异性，还可以避免因为存在干扰或心电图节律异常、低幅度P或T波、或者重叠的U波时误判导致结果不准确的事件发生。

心电图阅读时需要有丰富的心电图评价经验的读图者进行阅读，例如：有资质的心电生理或心血管内科医生。为了减少潜在的偏倚性，读图者需要在盲态状态下进行阅读。并且为了减少读图者内和读图者间的变异性评估，建议同一受试者尽可能由同一读图人员进行阅读等。

C-QTc研究中建模分析要点

根据2018年FDA C-QTc白皮书，C-QTc分析方法整体主要包括5个部分。（1）数据集构建：主要的终点为校正心率的QT间期，如果心率有显著的影响，则需要考虑其他校正方法；（2）模型假设：需要满足4个假设，①药物对心率无影响；②QTc间期与心率无关；③血药浓度和QTc间期不存在延迟效应；④C-QTc之间呈线性关系；（3）根据线性混合效应模型进行C-QTc建模（如果发现C-QTc之间呈非线性关系，可以采用非线性混合效应模型进行C-QTc建模）；（4）模型的评价与优化；（5）模型预测临床相关药物浓度下的QTc反应，与ICH E14规定的阈值进行比较。

C-QTc研究对于后续

临床试验的指导意义

如果试验药物在临床试验中最高临床暴露量（或由于试验中没有阳性药物确保试验敏感度的情况下，需要大于该暴露量二倍）的C-QTc研究结果是在ICH E14规定的阈值内，对QTc间期的影响小于10ms，并且结合非临床体外和体内的双阴性研究结果，可与监管部门沟通进而豁免TQT研究，在后续药物开发阶段仅进行常规的心电图监测即可。但是如果C-QTc研究结果超出ICH E14规定的阈值，对QTc间期的影响大于10ms（抗肿瘤药物大于20ms），则需要结合试验药物的药物作用机制、临床前心脏安全评价、临床心电图评价进行综合评估和判断是否需要进行TQT研究或者是否需要在后续临床研究中加强心电图监测。

专家介绍

侯杰

高博医疗集团临床研究中心负责人、首席医学官

国家新药评审中心专家、国家审核查验中心专家

1989年在北京医科大学临床药理研究所从事临床研究，至今具有三十四年的临床研究经验；

2002年作为博士后赴美从事心血管临床药理研究，完成多项药物心脏毒性临床评价；

2012年作为课题负责人获得《国家十二五重大专项新药创制项目子课题—心脏毒性临床试验评价体系建立》近千万；

参与多个CFDA（NMPA）指导原则讨论或撰写，2009年参与起草的《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》，2021-2022年参与ICH E14/S7B的修订工作；

至今已经负责完成二百多项临床试验，其中一百多项I期新药临床试验及临床药理试验，包括数十项创新药物的首次人体试验；2013年完成首个国内符合E14的TQT试验，至今完成数项FDA申办的TQT及CQT试验，数十项嵌合在SAD或MAD及其他临床药理试验中的C-QT研究及数项TQT试验。

2.侯杰教授：解锁心脏毒性评价“SOP”，保驾肿瘤新药临床实践安全

内容来源 | 公众号：博研荟

审核 | 侯杰、方玥立、贾冬雪

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