中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿(﹥3.5 g/d)、低白蛋白血症(人血白蛋白3.5 g/d)

2．低白蛋白血症(人血白蛋白3500 mg/g。

肾病综合征理想的免疫治疗方案是诱导期尽快获得缓解，并在维持期以最小剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂维持完全缓解或部分缓解，减少复发和感染等并发症。免疫抑制治疗的主要目的包括：

越来越多的证据表明，与治疗失败相比，即使获得部分缓解的患者，其肾脏存活率也明显改善。因此实现完全或部分缓解是诱导期治疗的重要目标。

肾病综合征患者在获得缓解后，维持期治疗的主要目的就是维持缓解，尽可能减少复发和感染等并发症，从而改善患者的长期预后。

减少或延缓ESRD的发生。

1．糖皮质激素及免疫抑制剂使用前，必须注意排除患者可能存在的活动性感染(特别是活动性肝炎、结核)、肿瘤等情况；治疗效果不佳或反复复发的患者，应首先积极寻找可能的诱因，包括：潜在隐性感染、血栓栓塞、严重水肿、用药不当等。

2．使用糖皮质激素应遵循"足量、缓慢减量、长期维持"的原则[8]。

(1)起始剂量要足：泼尼松(1.0 mg·kg-1·d-1)顿服(最大剂量60 mg/d)，连用6~ 8周，部分患者可根据病理类型延长至12周。目前常用的糖皮质激素是泼尼松，肝功能损害者可选用口服等效剂量的泼尼松龙，或静脉滴注甲基泼尼松龙。

(2)缓慢减量：每1~ 2周减去原用量的10%；当减至20 mg左右时病情易复发，需要注意观察，并尽量避免感冒、劳累等诱因，对已多次复发患者，可以延缓药物减量速度或加用免疫抑制剂。

(3)小剂量维持治疗：常复发患者在完全缓解2周或完成8周大剂量疗程后开始逐渐减量，当减至低剂量时(0.4~ 0.5 mg·kg-1·d-1)，可将两日剂量的激素隔日一次顿服，一般完全缓解后，至少维持治疗3~ 6个月。

3．根据患者具体情况制定个体化免疫抑制治疗方案。对于糖皮质激素敏感的患者，应力争达到完全缓解；对于糖皮质激素减量过程中复发的患者，需排除可能诱因，重新给予一个有效剂量诱导缓解，然后缓慢减量；对于糖皮质激素抵抗、依赖以及频繁复发的患者，则应及时联合免疫抑制剂；对于单用糖皮质激素疗效差的病理类型(如MN等)，应在开始治疗时即联合免疫抑制剂以改善患者远期预后；对于治疗效果不理想的病理类型(如MPGN等)，或年老体弱的患者，治疗目标应以延缓肾损害进展为主，不宜盲目追求临床缓解，避免过度免疫抑制治疗。

1．糖皮质激素及免疫抑制剂主要不良反应

(1)糖皮质激素主要不良反应：包括诱发或加重感染、消化性溃疡、水钠潴留、高血压、精神症状、医源性皮质醇增多症、类固醇性糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死等。在治疗过程中应注意对其不良反应的观察和防治。

(2)烷化剂主要不良反应：包括骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、胃肠道反应、感染脱发及性腺损害等。用环磷酰胺(CTX)当天多饮水、适当水化以及尽量上午用药，可减少出血性膀胱炎的发生。常规在用药前、用药后1、3、7及14 d监测血常规和肝功能，有助于及时发现和预防骨髓抑制及肝损害的发生。性腺损害常与CTX累积剂量相关。

(3)钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)主要不良反应：环孢素的主要不良反应包括：感染、肝肾毒性、高血压、手颤、高尿酸血症、多毛等。环孢素长期使用可导致肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾小动脉硬化的风险，因此对于治疗前已有血肌酐升高，和(或)肾活检有明显肾间质小管病变者应慎用。用药期间需密切监测血药浓度及肝肾功能。他克莫司的主要不良反应包括：血糖升高、高血压、肾毒性等。用药期间需密切监测血药浓度、肾功能和血糖。

(4)吗替麦考酚酯(MMF)主要不良反应：感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害等。用药期间应密切监测血常规、肝功能。

2．加强患者教育、提高患者依从性

肾病综合征的治疗为长期过程，在诊治过程中应特别注意加强患者教育，指导患者不可随意增减糖皮质激素及免疫抑制剂的剂量，不可随意停药；并应按照医嘱定期复查血常规、血糖、肝肾功能；发生不良反应时应及时就医。

3．长期应用激素和(或)免疫抑制剂有引发机会性感染(结核、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫等)的风险。免疫抑制宿主肺炎是导致肾病综合征患者死亡的重要原因，需要定期随访、密切监视免疫功能，高度疑似患者需及时停用免疫抑制剂和适当减少激素用量等。

糖皮质激素作为初发MCD肾病综合征患者的初始治疗，建议泼尼松1 mg·kg-1·d-1顿服(最大剂量60 mg/d)，维持6~ 8周。达到缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量[7]。MCD患者完全缓解率高(成人完全缓解率高达80%)，但复发率亦高。对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如伴有股骨头坏死、精神疾病、严重的骨质疏松等)，可单用CNI并密切观察。

复发时建议采用初发MCD相同的治疗方案，效果欠佳者加用免疫抑制剂。

成人难治性MCD肾病综合征包括激素抵抗、频繁复发、激素依赖MCD肾病综合征。建议加用口服或静脉注射脉CTX 200 mg，隔日用药，达到累计剂量(6~ 8 g)。与单用糖皮质激素相比，CTX可更持久地维持缓解，但应注意其相关的不良反应。使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI 1~ 2年(他克莫司0.05~ 0.10 mg·kg-1·d-1或环孢素A 3.0 mg·kg-1·d-1起始，分2次口服，间隔12小时)，后根据血药浓度调整剂量，药物浓度：他克莫司(5~ 10 ng/ml)，环孢素A(100～ 150 ng/ml)，待有效后，逐渐减量至低剂量维持。建议CNI与小剂量糖皮质激素(泼尼松0.4~ 0.5 mg·kg-1·d-1)联合用药，也有研究提示单用CNI可能有效[10]。有研究提示，对于激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率，但复发率较高[11]。若对上述治疗不耐受或效果不佳，可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.5~ 1.0 g，bid。

见图1。

注：FR：频繁复发型肾病综合征；SD：糖皮质激素依赖型肾病综合征；SR：糖皮质激素抵抗型肾病综合征

表现为肾病综合征的FSGS患者其初始治疗可使用糖皮质激素，泼尼松1mg·kg-1·d-1，晨顿服(最大剂量60 mg/d)[7]。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周，如能耐受最长可使用至12周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。

复发时建议采用初发FSGS相同的治疗方案。

成人难治性FSGS包括糖皮质激素抵抗型、频繁复发型、糖皮质激素依赖型FSGS。建议糖皮质激素联合口服或静脉CTX 200 mg，隔日用药，达到累计剂量(6~ 8 g)。使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI，具体用法同难治性MCD。荟萃分析表明，CNI联合小剂量糖皮质激素(泼尼松0.4~ 0.5 mg·kg-1·d-1)比激素单药治疗更可能获得临床缓解[12]。研究提示，对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率[13]。若对上述治疗不耐受或效果不佳，可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.5~ 1.0 g，bid。

见图2。

注：FR：频繁复发型肾病综合征；SD：糖皮质激素依赖型肾病综合征；SR：糖皮质激素抵抗型肾病综合征

表现为肾病综合征的IgA肾病患者建议以下治疗方案。

肾活检病理为MCD样改变伴系膜区IgA沉积的IgA肾病，这部分患者的治疗同MCD[7]。

有研究探讨糖皮质激素联合使用免疫抑制剂(包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治疗IgA肾病的疗效和安全性[14,15,16,17]，但是针对表现为肾病综合征的IgA肾病的大样本RCTs尚缺乏。

表现为肾病综合征的特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者，保守治疗无效，通常单用糖皮质激素效果不佳，需同时联用免疫抑制剂。

方案一：糖皮质激素+烷化剂：初次治疗可采用Ponticelli方案，即糖皮质激素及烷化剂每月为周期的交替治疗。烷化剂首选CTX，疗程为6个月，具体方案见表2[7]。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全缓解率为40%、总缓解率为80%～90％左右，但复发率较高。根据我国患者的用药情况，建议采用糖皮质激素+静脉注射或口服CTX方案，CTX 200 mg，隔日静脉用药，达到累计剂量(6~ 8 g)。

IMN的周期性糖皮质激素／烷化剂治疗(Ponticelli方案)

IMN的周期性糖皮质激素／烷化剂治疗(Ponticelli方案)

如果患者没有明显缓解，可考虑其他免疫抑制剂[7]。在出现肾功能恶化(1~ 2个月内肌酐翻倍)，可根据患者的年龄和肾功能调整CTX剂量，必要时可考虑重复肾活检或改用其他免疫抑制剂。

方案二：糖皮质激素+CNI：CNI类药物的具体用法同难治性MCD。建议从最低推荐剂量起始，逐渐增加剂量以避免急性肾毒性。初始治疗期间应密切监测CNI血药浓度，血药谷浓度控制在他克莫司(5~ 10 ng/ml)，环孢素A(100~ 150 ng/ml)[7]。一旦出现不明原因的血清肌酐升高(>20%)应及时进行检测。CNI与小剂量糖皮质激素(0.4~ 0.5 mg·kg-1·d-1)联合用药方案起效较快，并有可能获得比Ponticelli方案更高的完全缓解率和(或)总缓解率[18,19,20,21,22]。

对糖皮质激素联和烷化剂方案抵抗的IMN患者可选择CNI治疗方案；对糖皮质激素联合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮质激素联合烷化剂的治疗方案[7]。

IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案。对采用6个月糖皮质激素联和烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次[7]。

见图3。

该型患者的免疫抑制治疗效果总体不佳[7]。

可获得一定的缓解率，早期复发率较高[23,24]。数据主要来自于小样本研究或病例报道，目前尚没有RCTs研究的证据。

可降低蛋白尿，并有可能保护肾功能[25,26]。数据主要来自于小样本研究或病例报道，目前尚没有RCTs研究的证据。

(1)糖皮质激素＋CTX(NIH方案和Euro- Lupus方案)[27,28,29,30,31,32]：CTX：静脉注射CTX每次0.5~ 1 g/m2体表面积，每月1次，持续6个月(NIH方案)；或静脉注射CTX每次500 mg，每2周1次，共3个月(Euro-Lupus方案)。

(2)糖皮质激素+MMF[33,34,35,36,37,38]：MMF：使用剂量1~ 2 g/d，共6个月，然后逐渐减量，维持6个月或以上缓解率与CTX静脉给药方案相似或更优，安全性更好，白细胞减少、闭经等发生率更低。

(3)糖皮质激素+CNI[39,40,41,42,43]：CNI用法同前，谷浓度他克莫司为5~ 10 ng/ml，环孢素为100~ 150 ng/ml。上述治疗方案缓解率与CTX静脉给药方案相似或更优。相对于糖皮质激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同时安全性更好。

(4)糖皮质激素+他克莫司+MMF[44]：推荐剂量：静脉注射泼尼松龙0.5 g/d，连续3天，继之口服泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1，连用4周，此后逐渐减量直至10 mg/d；MMF ：1.0 g/d；他克莫司：起始剂量0.05 mg·kg-1·d-1，后逐渐加量至目标血药浓度5~ 7 ng/ml。对于V+IV型完全缓解率优于CTX方案，耐受性好，安全性好。

(1)低剂量糖皮质激素＋硫唑嘌呤(AZA)[45]：泼尼松：10 mg/d; AZA: 2 mg·kg-1·d-1，缓解率显著优于CTX每3个月用药的维持治疗方案。

(2)低剂量糖皮质激素＋MMF[46,47,48]：泼尼松：10 mg/d；MMF：0.5~ 1.5 g/d。长期预后(包括复发、血肌酐翻倍、ESRD、死亡等)与糖皮质激素+AZA方案相当或更优，白细胞减少、闭经的发生风险低于AZA方案。

(3)低剂量糖皮质激素+CNI[49,50,51,52]：泼尼松：10 mg/d；他克莫司和环孢素A在诱导期6个月后可逐渐减量至最低维持剂量，维持6个月以上。长期预后(如复发率、肾功能等)与糖皮质激素+AZA方案相似或更优。白细胞减少症等的发生率明显低于AZA方案。中国患者狼疮肾炎维持治疗研究提示，应用低剂量他克莫司维持治疗肾毒性发生率较低。

诱导治疗疗程一般为6个月。维持治疗的最佳时间目前尚无定论。来自随机对照试验的数据表明，平均疗程为3.5年。根据我国患者的情况，建议至少应在患者获得完全缓解的1年后，再考虑根据病情逐渐减少免疫抑制剂的使用剂量。有研究显示，维持期患者使用羟氯喹可有助于减少复发。对于仅获得部分缓解的患者，免疫抑制治疗要持续进行直到完全缓解。但目前为止尚没有充分的证据来协助制定如何将部分缓解转为完全缓解的治疗策略，有待未来更多的循证医学证据。

综上所述，肾病综合征免疫抑制治疗目标是诱导期尽早获得完全缓解或部分缓解，并密切监测免疫抑制剂的不良反应。维持期治疗目标是以最小的有效剂量维持疾病的稳定，减少复发和尽量避免不良反应，保护肾功能。新型免疫抑制剂的不断出现，使提高肾病综合征的缓解率、减少不良反应成为可能。临床治疗中，应参考指南，并根据患者的具体情况实施个体化治疗，提高疗效，减少不良反应，维持肾功能的稳定。

专家组成员(按姓氏笔画为序)：丁国华、王莉、王彩丽、刘健、刘必成、刘章锁、李英、李雪梅、何亚妮、余学清、陈楠、陈江华、陈孟华、林洪丽、周巧玲、胡昭、黄锋先、蔡广研、廖蕴华

执笔者：陈崴　余学清