罕见病登记是循证个性化医学的关键：欧洲的突出经验

20多年前，遗传性代谢疾病等罕见疾病已被欧盟列为健康优先事项，并已成为欧盟健康计划和欧洲参考网络（ERN）的组成部分。患者登记具有汇集数据、实现足够样本量、克服罕见病知识差距以及促进流行病学和临床研究的潜力，被公认为罕见病患者循证医学的关键工具。患者登记可用于多种目的，例如（1）描述罕见病的自然病史和表型多样性，（2）改进病例定义和适应症治疗，（3）确定风险分层策略和疾病严重程度的早期预测，（4） 评估预防、诊断和治疗策略对个人健康、健康经济学和社会的影响，以及（5）为指导方针制定和决策者提供信息。与临床试验不同，患者登记旨在收集真实世界的证据，并根据具有广泛表型谱的患者队列获得可推广的结果。为了罕见病登记制定一个一致和持续的框架，已经制定了统一的核心原则，并通过欧洲罕见病登记基础设施进行了正式化。遵守这些核心原则并遵守欧洲通用数据保护法规，确保患者登记处收集和存储的数据可以在受保护的环境中交换和汇集。为了说明罕见病研究中患者登记的优势和局限性，本综述侧重于遗传性代谢疾病。

介绍：

在欧盟（EU），任何影响到2000人中不到1人的疾病都被认为是罕见的。尽管大约6000-8000种不同的罕见病在病因、病理生理学、临床表现和可治疗性方面具有高度异质性，但它们的共同点是，受影响的个体经常面临类似的问题，如诊断艰难、缺乏安全有效的治疗方法以及缺乏专科中心，从而导致严重的不平等。在欧洲层面，第二届欧盟卫生计划将罕见病列为医疗保健优先事项，其需求未得到满足，强调患者登记是汇集数据的最佳方式，以便为流行病学和临床研究提供足够的样本量。

遗传性代谢疾病等罕见疾病传统上被认为是由特定致病基因变异引起的孟德尔性状，也是有助于解释单基因疾病潜在机制的自然实验。然而，遗传性代谢疾病的自然史研究往往无法确定明确的基因型-表型相关性，也无法根据基因型或生化表型预测临床表型。这部分解释为其他途径的参与，这些途径的通量通过毒性代谢产物或缺乏底物诱导的二次抑制而改变。此外，修饰基因、替代途径、酶的副反应、代谢的校对以及代谢变化对单个细胞、器官和整个生物体水平的相伴的有效影响显著有助于产生表型。除了这些内在因素外，人们越来越认识到，代谢也会受到基因环境和基因-营养相互作用以及微生物组的影响。因此，遗传性代谢疾病如今被视为复杂疾病的模型。造成明显表型多样性的另一个重要方面是时间，这是个体发育和衰老的第四维度。因此，个体在生命的某个时间点的表型不应被视为静态的，而应被看作是快照。任何表型比较都应包括个体年龄作为锚点，临床表型本身是一个复杂的移动目标。

对于罕见病，患者登记被认为是实现临床研究足够样本量、指导医疗规划、促进诊断和治疗干预措施开发和评估的关键工具。患者登记对罕见病领域的循证个性化医学有重要贡献，因为它们可用于多种目的，例如改进病例定义、修订疾病分类、评估治疗适应症和风险分层，以及安全性、有效性、可行性、诊断和治疗策略在现实条件下的局限性和益处。

罕见病登记的演变

从单一疾病到欧洲参考网络（ERN）注册

随着患者登记的好处被广泛接受，罕见病领域过去在建立登记方面进行了大量的个体努力，通常是在国家框架内实现的，重点是单一疾病或严格定义的疾病组。国家一级的成功例子包括德国线粒体疾病网络（mitoNET，https://www.mitonet.org/)以及Leukonet(https://www.leukodystrophie-info.de/)，德国白质营养不良网络，分别从2009年和2003年开始收集线粒体疾病和白质营养障碍的数据，这两个组织都获得了德国联邦教育和研究部（BMBF）的资助。国际上的例子是自1999年以来针对先天性糖基化障碍（CDG）的EUROGLYCANET和自2018年以来观察罕见肾脏疾病的欧洲罕见肾脏疾病登记（ERKReg），这两个机构都获得了欧盟委员会或尿素循环障碍联盟（UCDC）的资助，自2003年以来获得美国国家卫生研究院（NIH）的资助。虽然这些都是值得注意的例子，但它们当然只是现有登记中的一小部分，目前估计只有793个在Orphanet范围内。因此，当欧盟政策制定者早在1999年就认识到在欧洲层面对罕见病采取行动的紧迫性时，罕见病登记处的格局就非常分散，从而启动了这一进程，使人们认识到科学患者登记是克服罕见病特有挑战的关键工具，例如小样本量、，同时也设想引入欧洲参考网络作为组织卓越中心的一种手段。这使罕见病成为第二个欧盟卫生计划的组成部分，呼吁为罕见病登记的发展和维护提供资金机会

图1 E-IMD、E-HOD、iNTD和U-IMD注册表的总体设计。

the European Registry and Network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) in 2010, the European Network and Registry for Homocystinurias and Methylation Defects (E-HOD: ) in 2012, the International Working Group on Neurotransmitter-Related Disorders (iNTD) in 2014, the Unified Registry for Inherited Metabolic Disorders (U-IMD)

欧洲罕见病登记基础设施（ERDRI）和语义互操作性

在促进个人登记建立工作的同时，欧盟委员会还通过设立欧洲联盟罕见病专家委员会（EUCERD）等咨询机构，进一步制定了罕见病领域行动的基本框架。U-IMD实施ERDRI，并作为欧洲遗传性代谢疾病参考网络（MetabERN）的官方注册中心（参见图2，了解欧洲IMD注册中心的全球范围，以及表1，了解当前注册人数）。

图2 E-IMD、E-HOD、iNTD和U-IMD登记的全球范围。

表1 E-IMD、E-HOD、iNTD和U-IMD登记处以及德国新生儿筛查结果研究（NGS2020，DRKS00013329）的新生患者登记情况。

患者登记是罕见病研究的多用途工具

自然病史研究

患者登记最常见的应用是自然病史研究，例如超罕见疾病，如甲戊酸尿，以提高认识。对初始展示的精确描述有助于减少诊断延迟并指导诊断过程。为了区分罕见病的初始表现和不断演变的临床表型，疾病组内和疾病组之间的比较表型是一种有用的策略。最近，该方法成功地应用于阐明生物胺和四氢生物蝶呤（BH4）代谢紊乱、尿素循环紊乱和有机酸尿症之间的临床相似性和差异。患者登记处还允许在国际一级比较不同的诊断行程和相关的健康结果，特别是如果国家之间的诊断方法存在已知的刚性差异，可以相互评估，不同的国家新生儿筛查小组也是如此。这些比较的结果可能有助于协调新生儿筛查计划，从健康经济学的角度说明不同的诊断旅程对长期护理的不同需求。

患者登记册是描述和比较疾病变体以及挑战现有病例定义、疾病分类和治疗适应症的有力工具。

当前诊断和治疗策略的益处和局限性

众所周知的事实是，患有罕见病的患者经常面临诊断难题和诊断延误，给患者及其家人带来沉重负担，并增加了失去治疗效果和发展不可逆器官功能障碍的风险。为了缩短诊断新生儿罕见疾病（如遗传性代谢疾病）的路径，继罗伯特·格思里的开创性工作之后，50多年来一直在不断开发新生儿筛查计划。基于患者登记的观察性研究有助于评估早期诊断和治疗尚未定期纳入国家筛查小组的疾病的流行率和推定的健康影响，如新生儿维生素B12缺乏，主要是由于迄今未确诊的母体维生素B12缺乏。

患者登记的另一个重要但有时很困难的应用是在真实情况下评估治疗的安全性和有效性。与临床试验相反，为了研究具有广泛表型谱的受影响个体，患者登记将纳入和排除标准保持在最低水平。此外，患者在接受治疗时会被观察，而不是要求严格遵守协议。由于由此产生的高变异性（这对于获得可推广的结果很重要），治疗相关问题的循证答案通常取决于大样本量，因此需要汇集来自不同来源的数据。互操作性是这项工作成功的关键。如果能够克服这些障碍，患者登记是优化治疗和制定指南的宝贵来源。

指南制定

患者登记册是指南制定的重要数据来源，有助于提高证据水平和推荐等级。由于罕见病指南的制定通常是困难的，并且基于证据水平较低的文献，例如病例报告、小病例对照或队列研究，所有这些都具有较高的偏倚风险，且报告的因果关系的概率很低。此外，指南的制定通常会确定那些在科学地图上仍然是空白的主题，而没有任何公开的证据。基于患者登记的观察研究和健康经济评估可以向更大的队列专门解决这些问题和主题，寻求证据。此外，患者登记可以向指南制定小组通报指南建议的可行性、安全性和有效性，为成功修订指南铺平道路。

批准后安全性研究（PASS）

无论是在临床研究还是其他科学领域，大规模的数据收集都引发了对长期数据管理原则的担忧，这导致了FAIR概念的形成，这意味着数据的可发现性、可访问性、互操作性和可重用性。在罕见病的临床研究中，再利用这一方面具有特殊的伦理意义，因为相对较少的患者队列意味着将参与多项研究的负担推给少数患者（通常受严重影响）的风险增加。由于患者人数少的原因，罕见病通常采用孤儿药物名称以及由此产生的批准后安全性研究（PASS）需求，这些罕见病通常作为企业驱动的单一用途药物注册实施。欧洲药品管理局（EMA）等监管机构越来越意识到，科学地疾病登记等现有数据源的利用不足，这些数据源通常已经收集了某些监管行动（如授权后措施）所需的纵向数据类型。因此，上市许可持有人（MAH）和科学患者登记处之间在政企伙伴关系模式下的合作是实现某些药物安全措施目标的可行方法，同时减少数据碎片化和重复，并确保由公共资助的科学联合体进行持续的数据管理，比企业主导的工作更有能力并更致力于确保数据公平性。

总结

总之，欧洲罕见病研究患者登记的未来成功与否，关键取决于是否符合正式要求，特别是FAIR数据原则和GDPR，以确保在受保护的环境中进行长期数据收集和数据交换。正如最近对40个罕见病登记进行的一项调查所表明的，内部似乎高度认识到，遵守治理的正式方面，特别是公平、公正原则，是成功实施和管理罕见病登记的关键标准。应特别注意促进道德批准和知情同意的实现，因为这些障碍是输入限速步骤。由科学联合会和欧洲罕见病参考网络进行的患者登记的行业独立可持续性要求在欧盟及其成员国制定长期筹资战略。

参考文献：

Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 4;13:832063.