巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)合成路线图解

期

收稿日期：

２

０

２

０

－

０

５

－

２

１

作者简介：

张

铮（

１

９

８

０

—）

，

重庆綦江人，

工程师，

主要从事新药研发工作；

通讯作者：

李召辉，

女，

四川武胜人，

中国科学院大学

重庆仁济医院主管药师，

主要从事新药及药剂学研究工作。

巴洛沙韦酯（

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

Ｍ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

）

合成路线图解

张

铮

１

，

李召辉

２

，

袁

杰

１

（

１

．

北大医药股份有限公司，

重庆

 ４

０

０

７

１

４

；

２

．

中国科学院大学

重庆仁济医院

药剂科，

重庆

 ４

０

０

０

６

２

）

摘要：

通过分析比较已有的巴洛沙韦酯（

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

Ｍ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

）

及其关键中间体

７

，

８

－

二氟

－

６

，

１

１

－

二氢二苯并噻庚因

－

１

１

－

醇（

Ａ

）

的合成

方法，

找到适合工业化生产的合成路线。按路线

４

．

２

制备巴洛沙韦酯，

总收率较高且条件温和，

具有工业化生产前景。

关键词：

巴洛沙韦酯；

帽状依赖型核酸内切酶抑制剂；

合成路线图解

中图分类号：

Ｔ

Ｑ

４

６

２

；

Ｒ

９

１

４

．

５

文献标识码：

Ａ

文章编号：

１

０

０

８

－

０

２

１

Ｘ

（

２

０

２

０

）

１

５

－

０

０

８

５

－

０

４

Ｇ

ｒ

ａ

ｐ

ｈ

ｉ

ｃ

ａ

ｌ

Ｓ

ｙ

ｎ

ｔ

ｈ

ｅ

ｔ

ｉ

ｃ

Ｒ

ｏ

ｕ

ｔ

ｅ

ｓ

ｏ

ｆ

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

Ｍａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

Ｚ

ｈ

ａ

ｎ

ｇ

Ｚ

ｈ

ｅ

ｎ

ｇ

１

，

Ｌ

ｉ

Ｚ

ｈ

ａ

ｏ

ｈ

ｕ

ｉ

２

，

Ｙ

ｕ

ａ

ｎ

Ｊ

ｉ

ｅ

１

（

１

．

Ｐ

Ｋ

ＵＨ

ｅ

ａ

ｌ

ｔ

ｈ

Ｃ

ａ

ｒ

ｅ

Ｃ

ｏ

．

，

Ｌ

ｔ

ｄ

．

，

Ｃ

ｈ

ｏ

ｎ

ｇ

ｑ

ｉ

ｎ

ｇ

 ４

０

０

７

１

４

，

Ｃ

ｈ

ｉ

ｎ

ａ

；

２

．

Ｄ

ｅ

ｐ

ａ

ｒ

ｔ

ｍ

ｅ

ｎ

ｔ

ｏ

ｆ

ｐ

ｈ

ａ

ｒ

ｍ

ａ

ｃ

ｙ

，

Ｒ

ｅ

ｎ

ｊ

ｉ

Ｈ

ｏ

ｓ

ｐ

ｉ

ｔ

ａ

ｌ

ｏ

ｆ

Ｃ

ｈ

ｏ

ｎ

ｇ

ｑ

ｉ

ｎ

ｇ

，

Ｕ

ｎ

ｉ

ｖ

ｅ

ｒ

ｓ

ｉ

ｔ

ｙ

ｏ

ｆ

Ｃ

ｈ

ｉ

ｎ

ｅ

ｓ

ｅ

Ａ

ｃ

ａ

ｄ

ｅ

ｍ

ｙ

ｏ

ｆ

Ｓ

ｃ

ｉ

ｅ

ｎ

ｃ

ｅ

ｓ

，

Ｃ

ｈ

ｏ

ｎ

ｇ

ｑ

ｉ

ｎ

ｇ

 ４

０

０

０

６

２

，

Ｃ

ｈ

ｉ

ｎ

ａ

）

Ａ

ｂ

ｓ

ｔ

ｒ

ａ

ｃ

ｔ

：

Ｔ

ｏｒ

ｅ

ｖ

ｉ

ｅ

ｗ

ｔ

ｈ

ｅｅ

ｘ

ｉ

ｓ

ｔ

ｉ

ｎ

ｇｓ

ｙ

ｎ

ｔ

ｈ

ｅ

ｔ

ｉ

ｃｒ

ｏ

ｕ

ｔ

ｅ

ｓ

，

ａ

ｎ

ｄｆ

ｉ

ｎ

ｄｔ

ｈ

ｅｏ

ｐ

ｔ

ｉ

ｍ

ａ

ｌ

ｓ

ｙ

ｎ

ｔ

ｈ

ｅ

ｔ

ｉ

ｃｒ

ｏ

ｕ

ｔ

ｅ

ｓｏ

ｆ

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒＭ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

ａ

ｎ

ｄｉ

ｔ

ｓｋ

ｅ

ｙ

ｉ

ｎ

ｔ

ｅ

ｒ

ｍ

ｅ

ｄ

ｉ

ａ

ｔ

ｅ

７

，

８－

ｄ

ｉ

ｆ

ｌ

ｕ

ｏ

ｒ

ｏ

－

６

，

１

１－

ｄ

ｉ

ｈ

ｙ

ｄ

ｒ

ｏ

ｄ

ｉ

ｂ

ｅ

ｎ

ｚ

ｏ

［

ｂ

，

ｅ

］

ｔ

ｈ

ｉ

ｅ

ｐ

ｉ

ｎ

－

１

１－

ｏ

ｌ

（

Ａ

）

ｆ

ｏ

ｒ

ｉ

ｎ

ｄ

ｕ

ｓ

ｔ

ｒ

ｉ

ａ

ｌ

ｉ

ｚ

ａ

ｔ

ｉ

ｏ

ｎ

．

Ｔ

ｈ

ｅｒ

ｏ

ｕ

ｔ

ｅ

４

．

２

，

ｗ

ｉ

ｔ

ｈａ

ｈ

ｉ

ｇ

ｈ

ｅ

ｒ

ｔ

ｏ

ｔ

ａ

ｌ

ｙ

ｉ

ｅ

ｌ

ｄ

，

ｍ

ｉ

ｌ

ｄ

ｅ

ｒ

ｒ

ｅ

ａ

ｃ

ｔ

ｉ

ｏ

ｎ

ｃ

ｏ

ｎ

ｄ

ｉ

ｔ

ｉ

ｏ

ｎ

ｓ

，

ｈ

ａ

ｓ

ａ

ｍ

ｏ

ｒ

ｅ

ｆ

ａ

ｖ

ｏ

ｒ

ａ

ｂ

ｌ

ｅ

ｐ

ｒ

ｏ

ｓ

ｐ

ｅ

ｃ

ｔ

ｉ

ｎ

ｍ

ａ

ｎ

ｕ

ｆ

ａ

ｃ

ｔ

ｕ

ｒ

ｉ

ｎ

ｇ

ｓ

ｃ

ａ

ｌ

ｅ

．

Ｋ

ｅ

ｙ

ｗ

ｏ

ｒ

ｄ

ｓ

：

ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

ｍ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

；

ｃ

ａ

ｐ

－

ｄ

ｅ

ｐ

ｅ

ｎ

ｄ

ｅ

ｎ

ｔ

ｅ

ｎ

ｄ

ｏ

ｎ

ｕ

ｃ

ｌ

ｅ

ａ

ｓ

ｅ

ｉ

ｎ

ｈ

ｉ

ｂ

ｉ

ｔ

ｏ

ｒ

；

ｇ

ｒ

ａ

ｐ

ｈ

ｉ

ｃ

ａ

ｌ

ｓ

ｙ

ｎ

ｔ

ｈ

ｅ

ｔ

ｉ

ｃ

ｒ

ｏ

ｕ

ｔ

ｅ

ｓ

巴洛沙韦酯（

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

Ｍ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

）

，

化学名（

｛

（

１

２

ａ

Ｒ

）

－

１

２

－

（

１

１

Ｓ

）

－

７

，

８

－

二氟

－

６

，

１

１

－

二氢二苯并［

ｂ

，

ｅ

］

硫

－

１

１

－

基］

－

６

，

８

－

二氧代

－

３

，

４

，

６

，

８

，

１

２

，

１

２

ａ

－

六氢

－

１

Ｈ－

［

１

，

４

］



嗪［

３

，

４

－

ｃ

］

并吡啶［

２

，

１

－

ｆ

］

［

１

，

２

，

４

］

三嗪

－

７

－

基｝

氧代）

甲基碳酸甲

酯，

Ｃ

Ａ

Ｓ

登记号为

１

９

８

５

６

０

６

－

１

４

－

１

。巴洛沙韦酯为前体药物，

经肠道上皮、

肝脏和血液中的酯酶水解，

迅速转化为活性形式

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

。

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

抑制流感病毒帽状依赖型核酸内切酶（

ｃ

ａ

ｐ

－

ｄ

ｅ

ｐ

ｅ

ｎ

ｄ

ｅ

ｎ

ｔ

ｅ

ｎ

ｄ

ｏ

ｎ

ｕ

ｃ

ｌ

ｅ

ａ

ｓ

ｅ

，

Ｃ

Ｅ

Ｎ

）

，

从而抑制病毒

Ｒ

Ｎ

Ａ

的合成。

巴洛沙韦酯由日本盐野义（

Ｓ

ｈ

ｉ

ｏ

ｎ

ｏ

ｇ

ｉ

）

制药株式会社和瑞士罗氏

（

Ｒ

ｏ

ｃ

ｈ

ｅ

）

公司合作开发，

２

０

１

８

年

２

月在日本上市，

同年

１

０

月在

美国上市，

商品名

Ｘ

ｏ

ｆ

ｌ

ｕ

ｚ

ａ

，

用于单剂量治疗症状不超过

４

８

小时

的急性、

无高危因素的成人和

１

２

岁或以上的青少年甲型和乙

型流感患者

［

１

－

４

］

。

巴洛沙韦（

２

）

是用苄基保护的中间体

Ｂ

或正己基保护的中

间体

Ｃ

与中间体

Ａ

缩合，

经脱保护后与氯甲基乙基碳酸酯（

３

）

反应得到巴洛沙韦酯（

１

）

。中间体

Ａ

、

Ｂ

、

Ｃ

各有一个手性中心。

本文对巴洛沙韦酯（

１

）

及中间体

Ａ

、

Ｂ

、

Ｃ

的合成路线进行综述，

以找到适合工业化生产的合成路线。

１

中间体

Ａ

的合成路线

１

．

１

以

３

，

４

－

二氟苯甲酸（

２

ａ

）

为起始物料

在

－

４

０

℃

条件下

２

ａ

用二异丙基胺基锂处理后发生

２

位金

属化，

与

Ｄ

Ｍ

Ｆ

反应生成醛，

再分子内环合生成

３

ａ

；

３

ａ

在

Ｄ－

樟

脑磺酸的催化下与苯硫酚（

４

ａ

）

反应，

得到

５

ａ

，

然后用

１

，

１

，

３

，

３

－

四甲基硅氧烷和三氯化铝还原生成

６

ａ

；

６

ａ

在多聚磷酸（

Ｐ

Ｐ

Ａ

）

中

环合得到

２

５

ａ

，

再用硼氢化钠还原得到中间体

Ａ

。该路线共五

步，

总收率

７

１

％

［

５

］

。该路线第一步用到二异丙基胺基锂，

反应

需无水并在

－

４

０

℃

进行，

条件苛刻，

第二步用到苯硫酚，

刺激性

气味重，

工业化难度较大。

１

．

２

以

１

，

２

－

二氟

－

３

－

甲基苯（

７

ａ

）

为起始物料

７

ａ

在三氯化铝催化下与液溴发生溴代反应得到

８

ａ

；

８

ａ

与

异丙基氯化镁发生格氏交换，

再与二氧化碳反应得到

９

ａ

；

在偶

氮二异丁腈催化下与

Ｎ

Ｂ

Ｓ

发生溴代反应得到

１

０

ａ

；

１

０

ａ

与苯硫

酚钠（

１

１

ａ

）

反应得到

６

ａ

，

然后经环合、

还原得到中间体

Ａ

［

６

］

。该

路线共六步，

总收率

４

９

．

４

％

，

用苯硫酚钠代替了刺激性气味重

的苯硫酚，

但需用到毒性和腐蚀性很强的液溴和易燃易爆的偶

氮二异丁腈，

不适合工业化。

１

．

３

以

２

－

溴甲基

－

３

，

４

－

二氟苯乙腈（

１

２

ａ

）

为起始

物料

１

２

ａ

经苯硫酚钠（

１

３

ａ

）

取代得到

１

４

ａ

；

１

４

ａ

在五氧化二磷作

用下环合得到

２

５

ａ

，

随后还原得到中间体

Ａ

［

７

］

。该路线共三步，

总收率

８

０

．

９

％

，

该路线较短，

但起始物料

１

２

ａ

不易获得。

１

．

４

以（

６

－

溴

－

２

，

３

－

二氟苯基）

甲醇（

１

５

ａ

）

为起始

物料

１

５

ａ

与氢溴酸发生取代反应得到

１

６

ａ

；

在惰性气体保护下二

苯二硫醚（

１

７

ａ

）

经硼氢化钠处理后与

１

６

ａ

反应得到

１

８

ａ

；

在惰性

气体保护和

－

３

５

℃

的条件下，

１

８

ａ

与异丙基氯化镁发生格氏交

换，

再与二氧化碳反应得到

１

９

ａ

；

１

９

ａ

经傅克酰基化反应合成得

到

２

５

ａ

，

然

后

还

原

得

到

中

间

体

Ａ

［

８

］

。该

路

线

共

五

步，

总

收

率

３

４

．

６

％

，

该路线用二苯二硫醚替代苯硫酚，

但第二步用到对水

和空气敏感的异丙基氯化镁，

反应条件苛刻。

１

．

５

以

３

，

４－

二氟

－

２－

甲基苯甲酸

（

２

０

ａ

）

为起始

物料

２

０

ａ

和硫酸二甲酯发生酯化反应得到

２

１

ａ

，

再与

Ｎ

Ｂ

Ｓ

发生

溴代反应得到

２

２

ａ

；

在三氯化铁和锌粉的存在下，

２

２

ａ

与二苯二

硫醚（

１

７

ａ

）

反应得到

２

３

ａ

，

然后经水解、

环合与还原得到中间体

Ａ

。该路线共六步，

总收率

７

５

％

，

纯度

９

８

．

０

４

％

［

９

］

。该工艺避免

了路线

１

．

１

的苛刻反应条件，

并用二苯二硫醚替代苯硫酚，

适

合工业化生产。

·

５

８

·

张

铮，

等：

巴洛沙韦酯（

Ｂ

ａ

ｌ

ｏ

ｘ

ａ

ｖ

ｉ

ｒ

Ｍ

ａ

ｒ

ｂ

ｏ

ｘ

ｉ

ｌ

）