石油醚：青蒿素背后的无名英雄

　　2015年10月5日，美国科学家WilliamC.Campbell(威廉.坎贝尔)、日本科学家Satoshimura(聪大村)以及中国女科学家YouyouTu(屠呦呦)获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。其中，屠呦呦是我国著名药学家，其获得诺贝尔奖的主要贡献是从黄花蒿中提取了青蒿素——一种具有抗疟疾效果的药用成分，该项发现挽救了很多人的生命。这不仅实现了中国科学家获诺贝尔奖零的突破，同时也使中药在国际上获得了极大认可。

　　一年之后，我们再一起认识一下这个神奇的药品青蒿素，它和石油又有什么样的渊源。

　　神奇的中药——青蒿素

　　青蒿(Artemisiacarvifolia)一年生草本。茎直立，上部多分枝，具纵棱线。夏季开花，头状花序半球形，成圆锥状，花管状，外面为雌花，内层为两性花。青蒿含挥发油，也含艾蒿碱(abrotanine，C21H22N2O)及苦味素等。

　　青蒿可以入药，但非中药“青蒿”之正品。青蒿素是从黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。青蒿虽然是世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。研究证实，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低。

　　青蒿素良好的临床疗效吸引了人们对其药用价值进行深入研究，继而揭示了青蒿素更多的临床应用。屠呦呦1971年首先从黄花蒿中发现抗疟有效提取物，1972年又分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素(Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu)，1979年获国家发明奖二等奖。20世纪80年代初，经科研人员初步研究发现，青蒿素具有抗血吸虫的作用。临床证实，青蒿素及其衍生物在治疗疟疾的过程中，并没有发现特别明显的不良反应。2011年9月屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

　　青蒿素具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称作是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。它对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变。其抗疟疾作用机理主要是在治疗疟疾的过程中通过青蒿素活化产生自由基，自由基与疟原蛋白结合，作用于疟原虫的膜系结构，对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏，且细胞核内的染色质也受到一定的影响。青蒿素还能使疟原虫对异亮氨酸的摄入量明显减少，从而抑制虫体蛋白质的合成。

　　石油醚的名片

　　在天然、绿色大行其道的当下，人工、合成、化工的标签似乎在人前抬不起头来。不过，在青蒿素这一神奇的天然药物背后，还躲着一个无名战士——石油醚。

　　石油醚(Petroleumether)又名石油精，在青蒿素的生产过程中，是作为一种溶剂而存在的。它是一种轻质石油产品，为无色透明液体，有煤油气味。石油醚主要由戊烷和己烷组成，含有少量不饱和烃，不溶于水，溶于无水乙醇、苯、氯仿、油类等多数有机溶剂。石油醚易燃易爆，与氧化剂可强烈反应，所以从生产，贮运到使用，都必须严格注意防止火灾的发生。

　　石油醚通常用铂重整抽余油或直馏汽油经分馏、加氢或其他方法制得，一般有30～60℃、60～90℃、90～120℃等沸程规格。同样是从石油中得到的，但石油醚与汽油、柴油物理化学性质不同，用途也有很大区别。石油醚主要用作香料、油脂等的萃取剂和精制溶剂，如有机溶剂及色谱分析溶剂，有机高效溶剂、医药萃取剂、精细化工合成助剂等，也用作发泡塑胶的发泡剂和药物、香精的萃取剂。石油醚也可用于有机合成和化工原料，用于有机合成和化工原料，如制取合成橡胶、塑料、锦纶单体、合成洗涤剂、农药等。

　　关于石油醚，还有一个谜一样的问题，那就是石油醚的化学结构中没有醚键(C-O-C)。将其称为“醚”，其实是一种古老的叫法。石油醚是从石油里提炼出来的，极性与醚类相当，当时人们并不清楚它的成分，以为它就是醚类物质，所以就将其称作“醚”，并一直延续至今。

　　青蒿素的发现和“523”项目

　　上世纪60年代开始出现了抗药性的疟原虫，尤其是东南亚和非洲地区甚至已到了无有效药物可用的地步，而当时的越南战争则更凸现这一问题的严重性。越南方面向中国提出了协助解决疟疾困扰的请求，中国领导人接受了，并确立了由全国多部门参加、以疟疾防治药物研究为主要任务的代号“523”的紧急军工项目。项目为解决抗药性的问题除注意化学合成新化合物外，更期望从中药中发现新的抗疟有效成分。正是在“523”项目的组织下各参加单位数年间筛选了数以百计的中草药药材，从中获得了一批有效单体，再从抗疟活性、毒性和植物资源等方面的因素选出了青蒿素作为重点研究对象。

　　早在晋代葛洪的《肘后备急方》的《治寒热诸疟第十六》中，中药青蒿的抗疟作用就已经被提及，但药材青蒿所指的植物并不明确，直至1977年版的《中华人民共和国药典》中还称包括青蒿(ArtemisiaapiaceaHance)和黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)。这两种植物，后来知道仅在黄花蒿中含有青蒿素，因此以后版本药典的青蒿就仅指植物黄花蒿，即使是黄花蒿，其中青蒿素的含量也与产地大有关系，欧美和中国北方乃至东部产的黄花蒿中青蒿素含量很低。即便中国西南地区产的高含量黄花蒿中，青蒿素的含量也仅0.6%～1.1%。相对于金鸡纳树皮中含有5%的奎宁生物碱来讲，青蒿素的发现就要困难得多了。

　　上世纪60年代曾进行过中药青蒿的分离研究，但未有所获，有可能是所取药材不对或提取条件不合适。1971年发现市售青蒿用乙醚提取得到的提取液残渣对鼠疟原虫的抑制率可达100%，而且在初步的临床试验中也取得了较好的效果。1972年8月，屠呦呦带队在海南岛观察乙醚中性提取物的临床疗效，组员倪慕云、钟裕蓉以及助手崔淑莲在所里进行有效单体的分离。钟裕蓉按文献方法用硅胶柱层析，石油醚—乙醚(后改为石油醚—乙酸乙酯)梯度洗脱，分离乙醚中性提取物。于1972年11月8日，分离得到3种结晶，命名为No1(针晶Ⅰ)、No2(针晶Ⅱ)和No3(结晶Ⅲ)。药理室的叶祖光等人做鼠疟筛选，证实针晶Ⅱ是唯一有抗疟作用的单体，可使疟原虫全部转阴。中药研究所后来将此针晶Ⅱ命名为“青蒿素Ⅱ”，后称青蒿素。

　　不久之后，发现了四川(现重庆)酉阳产的黄花蒿含有较其它地区高得多的青蒿素，后来在酉阳建立了第一家吨级规模的青蒿素生产厂。

　　受屠呦呦研究成果的启发，云南省药物研究所用石油醚从苦蒿中提取出青蒿素，于1974年10月交给李国桥的小组进行临床验证。在临床验证阶段，李国桥团队在云南疟疾流行区治愈了3例重症疟疾和大量普通疟疾。1975年1月底，李国桥回到广州后完成了青蒿素验证报告，在3月份的“523”项目全国中草药协作会议上做了报告。全国各机构经过几年的努力，最后在1978年完成了青蒿素项目的验收。

　　研究还在继续

　　除了石油醚，现在已经有了更先进的技术来支持青蒿素的发展。

　　全球对抗疟疾药物需求很高，但大批量廉价生产始终还做不到，因为青蒿生长的地域和数量受限。为此，世界各地的科学家将研究重点放在了原材料的开拓方面。德国马克斯普朗克研究所(MaxPlanckInstitute，简称“MPI”)分子植物生理学研究所专家发明了从烟草中提取青蒿素的方法，从而可以满足大批量廉价生产抗疟疾药物的需要。

　　科研小组把这种新方法称作COSTREL：先将青蒿素合成中关键酶的基因转移到烟草植物的叶绿体遗传细胞中，改变叶绿体基因，然后产生所谓的叶绿体转化烟草。接着在筛选出的最佳叶绿体转化烟草中，将另一组添加的基因注入植物细胞核内，这种添加的基因可调节烟草物质代谢途径，并提高青蒿素含量。研究小组对600多种具有不同青蒿素物质转化基因的烟草进行了试验，从中发现了每公斤能提取120毫克青蒿素。

　　疟疾是一种危害性极大的热带传染病，每年要夺走约50万人生命。在可预见的未来，青蒿素仍将成为抗击疟疾的主要和最有力武器。利用烟草提取青蒿素，可以低成本大批量生产抗疟疾药，满足发展中国家的患者需求。先进的基因技术，将会使生产出更多的青蒿素成为可能，挽救更多人的生命。当然，青蒿素的提取，仍然离不开溶剂——石油醚。

　　随着时间的推移，青蒿素的抗肿瘤、增强非特异性免疫、抗真菌等作用逐渐被人们发现。在临床上，青蒿素与冬虫夏草合用，可以抑制狼疮肾炎的复发，以达到保护肾脏的功效。可以肯定的是，青蒿素等类似天然药物将会被更多地应用于临床疗效中，继续它的神奇之旅。而石油醚，这个躲在青蒿素身后的无名英雄，则将在挽救更多人生命的道路上继续努力，越走越远。