混合谱系(MLL)白血病的致病机制研究

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作者：

陈艾莉

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摘要：

混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia,MLL)是一类恶性程度高,预后差的难治性急性白血病,因11q23处染色体易位形成MLL融合蛋白而得名.这类白血病因具有独特的临床和生物学特征而引起人们的广泛关注.MLL基因重排在婴幼儿白血病中的发生率约为70%,在成人急性髓系白血病(AML)中的发生率约为10%,因此深入研究MLL白血病的致病机制具有十分重要的意义. 我们分别从MLL融合蛋白和MLL白血病的协同突变两个方向对MLL白血病进行了研究.MLL和RUNX1基因编码的蛋白都是正常造血干祖细胞行使功能必需的转录因子.RUNX1/CBFβ蛋白复合体是一个白血病中常见的异二聚体转录因子复合体,它通过招募MLL蛋白调节其下游靶基因的表达.野生型MLL蛋白可以与RUNX1蛋白相互作用,并防止RUNX1蛋白被泛素化降解,然而MLL融合蛋白与RUNX1/CBFβ蛋白复合体的相互作用还未可知.因此我们研究了MLL融合蛋白与RUNX1/CBFβ蛋白复合体的关系,发现MLL融合蛋白的N端部分通过MLL蛋白的CXXC结构域及其侧翼下调RUNX1/CBFβ蛋白复合体的水平.在Mll-Af9基因敲入小鼠中过表达RUNX1蛋白可以抑制其白血病的发生,相对应的,骨髓移植实验中进一步降低Runx1/Cbfβ蛋白表达水平加速了Mll-Af9介导的白血病的形成. 另一方面,MLL染色体易位不足以引起MLL白血病的全面爆发,为了研究导致MLL白血病的协同突变,我们对其中之一患有MLL白血病的同卵双胞胎进行全基因组测序,分析发现了MLL-NRIP3融合基因以及组蛋白H3K36甲基化转移酶SETD2的等位基因突变.通过进一步分析,我们发现在241名急性白血病人中SETD2的突变率为6.2%,并且这种具有重现性的功能缺失性突变经常与其他几种常见的染色体易位共存.具有SETD2突变的白血病细胞中H3K36的三甲基化修饰水平整体上明显降低.在有其他基因异常的情况下,SETD2表达水平的下调可以提高白血病干细胞的自我更新能力,从而促进白血病的发生和发展.通过对Setd2敲低细胞的RNA-Seq结果分析发现Setd2表达水平下降可以上调重要信号通路如mTOR, Jak-Stat等信号通路中基因的表达,且Setd2敲低的细胞对mTOR抑制剂的处理更加敏感. 综上,我们的研究发现MLL融合蛋白对RUNX1/CBFβ蛋白复合体的负调控机制,这一新的调控方式为我们提供了潜在的治疗靶位点.同时我们发现了一个新的抑癌基因SETD2,而SETD2-H3K36me3这一信号通路的异常是白血病发生中独立的表观遗传机制.总的来说,该研究更加深入的揭示了MLL白血病的致病机理,并为其治疗提供了新思路.

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关键词：

混合谱系白血病 RUNX1/CBFβ蛋白复合体 全基因组测序 融合蛋白 致病机制

学位级别：

博士

学位年度：

2014