ST13

PDGFRβ重排在骨髓增生性肿瘤中的发生率约为1.8％，ETV6是最早被发现的也是最常见的PDGFRβ对手基因[1]–[3]。PDGFRβ重排也可见于急性淋巴细胞白血病，最常见的对手基因是EBF1[4]。本例PDGFRβ重排见于1例FLT3-ITD突变阳性的复发难治AML，患者病程中未见嗜酸性粒细胞增多表现，初诊时为正常核型，8个月复发后核型演变为46,XY,t（5;22）（q32;q13），后经FISH及二代测序及Sanger测序证实为ST13-PDGFRβ融合基因阳性。ST13作为PDGFRβ新的对手基因目前未见各大数据库（Fusion cancer, My Cancer Genome, Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology等）报道。该基因编码的蛋白质是一种衔接蛋白，可介导热休克蛋白HSP70和HSP90的结合。作为HSP70的分子共伴侣，参与HSP70在蛋白质折叠修复等过程中的分子伴侣作用[5]。随着近年来研究深入，发现ST13基因在结肠、胃、乳腺、子宫、卵巢等组织及相应的肿瘤中都有不同程度的表达。

目前已发现40余种PDGFRβ重排的对手基因，我们查阅文献并对44例首次报告病例进行综合分析[6]–[18]。资料显示除1例文献中未提及性别，其余43例中男女比例为36∶7，表现为男性患者显著多于女性，呈男性明显高发的现象，然而由于研究病例数有限，该结论有待后续进一步证实。PDGFRβ重排被报道于多种髓系、淋系肿瘤，其中最常发生在骨髓增殖性肿瘤（MPN）中，发生率约为38.6％（17/44），其次为慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL），发生率约为15.9％（7/44），而检索到的44例患者中仅有4例AML及3例ALL被报道，此外还见于3例慢性粒-单核细胞白血病（CMML）及2例幼年型粒-单核细胞白血病（JMML），总体而言在髓系肿瘤中发生率远高于淋系肿瘤。在有病例资料的患者中88.9％（32/36）的患者WBC>10×109/L，85.4％（35/41）存在嗜酸性粒细胞增多，可见高白细胞和嗜酸性粒细胞增多是此类疾病的常见表现。除6例缺乏治疗信息外，其余病例中89.5％（34/38）接受过TKI治疗，94.1％（32/34）经TKI治疗有效。在接受TKI治疗的患者中，除2例因耐药接受其他治疗外，32例中达到完全分子学缓解（CMR）者9例，达完全遗传学缓解（CCyR）者9例，达完全血液学缓解（CHR）者12例，达部分缓解（PR）者2例；达到CHR及以上疗效者30例（93.8％）。伊马替尼治疗剂量从100～800 mg/d不等，最多见的是以初始剂量400 mg/d 治疗，共有15例，其中有3例因出现血小板或白细胞减低等不良反应而减量，从文献报道可知仅100 mg/d剂量的伊马替尼即可诱导完全缓解。以上数据显示，不论疾病类型如何，PDGFRβ重排阳性患者，TKI均被认为是重要且有效的治疗手段。遗憾的是本例患者复发后尚未使用TKI治疗即因疾病进展死亡。

此外，对手基因所在染色体除13、18、19、21号目前未见报道外其余常染色体均有涉及。其中有4例涉及12p13形成t（5;12）（q32;p13），3例涉及17p11形成t（5;17）（q32;p11.2），虽然在同一断裂位点，但对应不同的对手基因，形成的融合基因也各异。12p13及17p11的高频发生提示此类断裂重排点为敏感位点。在所有44例患者中6例（13.6％）在常规核型分析中未检出相关异常，这是由于PDGFRβ易位常表现为隐匿易位，另有极少数融合基因由缺失或插入易位产生，常规染色体核型分析受肉眼识别限制，敏感性低，容易漏诊。FISH方法应用断裂探针检测基因重排，是此类对手基因众多的基因异常筛选的重要手段，RNA测序亦可作为重要补充，以此提高检出率。尤其对于伴嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤，以使更多患者能够受益于TKI治疗。随着研究的深入，文献报道PDGFRβ重排Ph-like ALL患者伴PDGFRβ点突变者表现为对TKI耐药[19]。本例患者具有DDX41、NF1、FLT3三种基因突变。DDX41基因编码蛋白能够同多种剪切体蛋白相互结合，在胚胎发育、细胞生长和分裂中起重要作用。DDX41基因突变是髓系肿瘤伴DDX41胚系易感基因变异亚型诊断重要指标[20]。NF1基因表达产物对RAS信号通路起负调控作用，该基因失活性突变或者拷贝数缺失能够激活RAS信号通路。NF1突变常见于CMML，也可见于AML。FLT3与PDGFRβ一样同属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族成员，在早期造血祖细胞增殖、分化方面起重要作用，FLT3-ITD突变在成人AML中发生率约为30％，具有易复发、预后差等临床特征。目前FLT3靶向治疗已取得实质性进展，可大幅延长患者生存期，新药米哚妥林是一种多靶点TKI，对FLT3、PDGFRα、PDGFRβ等多种酪氨酸激酶均有抑制作用[21]。本例患者同时具有FLT3-ITD及PDGFRβ重排，多靶点抑制剂可能为此类患者的理想选择。