白内障：白内障的发病机制

白内障：白内障的发病机制

白内障的发病机制较为复杂，l与营养、i代谢、i环境和遗传等多种因素有关，l是机体内外各种因素对晶状体长期综合作用的结果。流行病学研究表明，l紫外线照射、i糖尿病、i高血压、i心血管疾病、i机体外伤、i过量饮酒及吸烟等均与白内障的形成有关。一般认为，l自由基损伤是引起各种致白内障因素作用的共同途径，l晶状体上皮细胞过度凋亡及晶状体蛋白损伤也是白内障发生机制中的重要因素。

1.晶状体氧化损伤及生化改变11随着对白内障发病机制的深入研究，l越来越多的研究者认识到：i虽然不同的损伤因子导致白内障的途径和机制各不相同，l但它们大多通过一个共同的中间产物——自由基而损伤晶状体。由自由基引起的晶状体氧化损伤及生化改变也是紫外线等因素对晶状体产生损伤的主要机制。

(1)自由基的产生：i自由基反应是机体正常生物代谢过程中必不可少的重要环节。在正常人的晶状体及房水中均存在一定数量的自由基，l同时含有一定量的抗氧化物质保护其免受氧化损伤，l生理状态下二者处于动态平衡。晶状体抗氧化损伤主要有两道屏障：i第一道是酶性自由基清除剂系统，l包括超氧化物歧化酶(SOD)、i过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-px)；第二道是低分子抗氧化剂系统，l包括还原型谷胱甘肽(GSH)、i维生素E、i抗坏血酸和β-胡萝卜素等。当在外界各种诱发因素作用下，l晶状体内氧化物质和自由基产生过多或清除这些物质的能力下降时，l破坏了晶状体抗氧化屏障，l晶状体将受到氧化损伤，l并产生一系列的生化改变。自由基在晶状体中过多生成的途径包括：i自然氧化、i代谢异常中氧化或酶促生成、i辐射作用等。眼是光化学、i光动力学、i光敏反应激烈的器官，l伴随衰老和长期紫外线照射下，l晶状体内许多光解色素增加，l包括3-羟基-犬尿酸、i核黄素、i黄素腺嘌呤单核苷酸、i视黄醛等都是光敏剂，l均可反复吸收光量子呈激发态光敏剂。激发的能量可转移给邻近的氧分子生成自由基，l而光敏剂又恢复到基态循环使用，l最终导致局部自由基浓度过高。

(2)氧化损伤的作用机制：i晶状体内自由基主要是O2-、iOH-、iH2O2，l其中OH-损害最严重。对晶状体的氧化损伤主要表现为：i①对脂类的作用：i晶状体细胞内的生物膜由脂质组成，l含多价不饱和脂肪酸，l极易受到自由基的攻击而产生过氧化反应，l导致脂质过氧化物如共轭双烯、i三烯、i丙二醛生成。同时脂质膜上Na+、iK+泵功能受损，l晶状体泵漏平衡破坏，l水钠滁留，l上皮细胞肿胀，l最终导致白内障的发生。②对蛋白质的作用：i蛋白质是晶状体的重要组成部分，l氧化损伤可引起蛋白质结构和空间构象变化，l导致蛋白质的交联、i聚合和肽链的断裂，l亦可使蛋白质和脂质结合形成聚合物，l非水溶性蛋白含量增加，l晶状体混浊。③对核酸的作用：i自由基可通过多条途径作用于DNA，l包括与碱基发生加成反应而造成对核苷、i糖苷的氧化改变，l从核酸戊糖中夺取氢离子而引起DNA的氢键断裂、i碱基降解和主链解旋。这些损伤可引起细胞的生物学活性改变，l导致基因突变，l细胞凋亡和死亡。H2O2介导的氧化损伤能激活晶状体上皮细胞的氧化敏感性转录因子NF-κB，l从而导致基因表达异常，l最终导致白内障。

2.晶状体蛋白与白内障11晶状体中的蛋白质按是否溶于水可分为水溶性和非水溶性两种。任何因素引起的晶状体内水溶性蛋白含量下降和非水溶性蛋白成分增加均可导致白内障。在所有的晶状体蛋白中，lα-晶状体蛋白是最重要的成分蛋白。自从1992年首次观察到α-晶状体蛋白具有分子伴娘样活性，l开辟了白内障发病机制的一个崭新的研究领域。

分子伴娘是一类分布很广泛的蛋白质，l其功能是介导其他蛋白质的正确折叠和装配，l但本身却不是有功能的最终装配产物的组成成分。在研究离体叶绿体酶的生物合成中发现，l酶的大亚基在装配时必须先与一种分子量约60kD的蛋白质非共价结合，l将这种蛋白质命名为质体伴娘素。目前分子伴娘概念已广泛应用于几乎所有动植物和细菌的蛋白质装配过程中。α-晶状体蛋白是水溶性晶状体蛋白的重要成分，l约有50个亚基，l由4种多肽链构成，l其氨基酸组分与人类热休克蛋白同源，l对各种变性剂包括加热、i紫外线照射和化学处理等造成的蛋白质非特异性的凝聚具有抑制作用，l这种活性被称为伴娘样活性。同时α-晶状体蛋白作为分子伴娘对糖基化诱导的多种抗氧化酶的失活具有保护作用。研究发现，l随着年龄的增长或在紫外线的长期照射下，lα-晶状体蛋白分子伴娘作用显著下降，l使一些对维持晶状体蛋白的代谢及具有抗氧化作用的酶类活性丧失，l进而造成晶状体代谢障碍，l晶状体蛋白的三级结构发生改变，l蛋白之间凝聚形成高分子量聚合物，l使光散射增强，l晶状体透明度下降，l导致白内障的发生。

3.晶状体上皮细胞凋亡与白内障11随着凋亡与疾病关系的研究，l晶状体上皮细胞凋亡和白内障的关系已引起人们的注意。近年来的研究表明，l晶状体上皮细胞凋亡是除先天性白内障外各种白内障的共同细胞学基础。细胞凋亡是指细胞程序性死亡，l最后细胞裂解为若干凋亡小体而被其他细胞吞噬。一般认为，l细胞凋亡是一种正常生理现象，l机体用于有效地清除衰老、i损伤或异常的细胞和组织。在各种有害因素的刺激下，l正常的机体细胞出现过度凋亡，l则可引起组织的一系列病理改变，l导致疾病的产生。

在分别用过氧化氢、i钙离子透入及紫外线照射等诱发白内障的晶状体离体实验中，l均发现在晶状体混浊前有晶状体上皮细胞过度凋亡。研究表明，lDNA是晶状体上皮细胞最易受到损伤的靶分子，l在紫外线辐射、i氧化损伤等外界因素刺激下，lDNA单、i双链破坏，l激活DNA内切酶，l加上细胞膜通透性改变使晶状体内钙离子浓度升高，l这些改变可激活上皮细胞内与凋亡相关的原癌基因如c-fos、icaspase-3等过度表达，l尤其在分裂旺盛的生发区和赤道区，l引起晶状体上皮细胞过度凋亡。同样对白内障患者进行分析后发现，l在光镜和电镜下其晶状体前囊膜有大量凋亡的晶状体上皮细胞，l而在正常人的晶状体上皮细胞中几乎无凋亡细胞。表明了晶状体上皮细胞凋亡可能是各种白内障发生的共同细胞学基础。

晶状体上皮细胞发生凋亡以至死亡后，l最终将导致晶状体上皮细胞密度降低，l影响了晶状体纤维生长及生长质量，l上皮细胞缺损区使其下的晶状体纤维的渗透压平衡失去控制，l从而使这部分晶状体纤维的透明性和完整性受到损害。另外晶状体上皮细胞的片状脱落会破坏晶状体的稳定，l引起细胞骨架降解，l晶状体蛋白聚集，l水和电解质进入，l最终导致晶状体皮质和核的混浊。