一文揭秘绿叶研发策略！全球研发总裁道出10年后绿叶靠什么发展!

对于任何一家重视研发的企业来说，科学家的重要性都不言而喻。但如果说科学家的研究实力决定企业当下的发展状态，那么能否未雨绸缪、居安思危，则决定了这家企业未来的发展走向，李又欣就是这样的科学家。

绿叶制药全球研发总裁李又欣

沿着烟台风光旖旎的黄金海岸线一路向东，行至海博路向南，不足千米之处，即可见绿叶制药刚投入使用一年的全新研发大楼，绿叶制药全球研发总裁李又欣的办公室便在此处。

一同在此的，还有李又欣牵头打造的国内首个长效和靶向制剂国家重点实验室，以及绿叶制药200余名专业研发人员。在未来的一段时间内，绿叶制药中枢神经系统、肿瘤、心血管、糖尿病等领域一系列新产品的研发工作大部分都将在李又欣的指导下陆续完成。目前，绿叶制药已经建立了长效及缓控释技术、脂质体与靶向给药技术、透皮释药技术，新型化合物以及抗体技术等五个平台，绿叶制药的研发实力比起李又欣加入的时候已经今非昔比。

绿叶制药研发大楼

体现之一，是自绿叶成立研发中心以来研发人员稳步增加，研发投入持续，公司已有多个创新制剂及创新药在中国和美国同步开展临床研究，并取得重大进展。绿叶制药上市公司年报显示，2016年绿叶制药用于研发的投入为1.93亿元人民币，尽管从绝对额上来说还不能同恒瑞这样公认的研发一哥比肩，但超过6%的研发占比也足以令业界刮目相看。而绿叶2.45亿欧元购买瑞士Acino公司旗下的透皮释药和植入剂业务，更使绿叶在新制剂这一核心领域的实力进一步得到补充与夯实。 只是，李又欣似乎并不满足于此，危机感始终萦绕在他心头。“未来三年、五年，甚至是十年，公司都有信心发展得不错。可是，十年之后，甚至二十年之后呢？”这是李又欣一再追问自己，并不断思考的问题。 所谓未雨绸缪，居安思危。今年已经是李又欣作为研发负责人加入绿叶制药的第十个年头，在科学家与企业管理者的双重身份下，往后多看十年，是李又欣对自己的严格要求。

寻路美国

2017年7月16日，美国波士顿。李又欣手持剪刀，轻轻地将眼前的红绸剪断。身后是刚刚落成的绿叶生命科学波士顿研发中心。身旁分别是罗伯·兰格教授和高光坪教授。前者是来自麻省理工学院的美国医学院、科学院和工学院三院院士，后者则是马萨诸塞大学医学院基因治疗中心主任、美国基因及细胞治疗学会会长。两人都是业界知名的大牛，此刻却具备一个共同的身份，即绿叶生命科学波士顿研发中心的科学顾问。

李又欣、罗伯·兰格教授及高光坪教授共同为绿叶生命科学波士顿研发中心剪彩

李又欣参加的是绿叶生命科学波士顿研发中心的落成剪彩仪式，他也是整个绿叶生命科学集团的新药研发负责人。而之所以特地将罗伯·兰格以及高光坪两位巨擘请来担纲顾问一职，李又欣是经过深思熟虑的。“一个是在新制剂方面绝对的全球领头羊，一个是在基因治疗技术方面、小分子核酸方面全球最棒的专家之一，这都是未来绿叶可能会涉足的领域。” 这是李又欣为解决萦绕在心头的那一丝危机感而迈出的关键一步。绿叶制药从2012年开始做国际项目，正式进军国际市场，到2015年10月，随着绿叶制药宣布美国FDA已经确认其研发的利培酮微球注射剂（LY03004）不需再进行任何临床试验，可在美直接提交新药申请（NDA），绿叶的国际化进程取得里程碑进展。而当所有人都沉浸于“FDA首次放行的中国新药”这一喜悦之中时，李又欣想的是，这一段工作已经有了阶段性的成果，而“我们必须考虑下一段了”。 中国医药市场正处于前所未有的飞速发展阶段，市场在发展，技术也在发展，如果说绿叶当下所擅长的微球技术、脂质体技术、透皮释药技术能够使得绿叶在未来十年之内保持竞争优势不变，但如果不做变化，没有发展，那么十年之后，甚至二十年之后，绿叶又将拿什么来当做核心竞争力呢？ 也正因此，绿叶将新的研究中心落地在了素来美国生物医药产业集中的波士顿。“无论是从技术来源、人才还是周围环境各方面来说，波士顿都是最理想的选择。”李又欣告诉E药经理人。自上世纪70年代以来，波士顿就一直是美国生物技术产业发展的领头羊，遍布波士顿地区的公共研究机构、研发企业以及风投基金形成了一张紧密连接的网络，绿叶选择在此建立研发中心的思路很明确：波士顿研发中心的定位就是依靠这里的人才与资源环境优势，为了公司未来十年以后的发展，帮助寻找、建设绿叶新的技术平台。 “建造波士顿研发中心，实际上就是把我们的研发从现有已知的技术平台，到一个未知的前沿的领域去探索。”李又欣坦言，现在不急于给波士顿研发中心固定研发领域，但大体的方向是有的，一个是新一代的生物技术，一个则是智能制剂。  “制剂发展到今天，其实无非就是从时间和空间上来解决给药的问题。”在李又欣看来，目前阶段不管是从时间上还是空间上我们都仍处于被动阶段，“药物进入人体，聚集在什么地方，或是多长时间释放，我们从外面就很难控制了。”因此早在五年前，李又欣便提出人工智能的方案解决给药问题，智能制剂也就成为了波士顿研发中心的研究方向之一。 李又欣介绍，绿叶波士顿研发中心目前正在建立一个从早期BD到合作研究，以及结合绿叶自主研发的团队，初步估计三十人至五十人左右。而这个团队将会将精力主要集中在早期项目的研发及合作上，相对成熟之后便转到国内进行系统研发。  

以巧制胜

“对企业来说，决定要做什么很容易，但决定不做什么往往非常难。”作为绿叶制药的研发负责人，李又欣对未来思考颇多，而其中最频繁的一个问题便是：要不要做？ 目前国内生物医药有很多热点，但在李又欣看来，“红火的东西要进行分析，有些过热的领域竞争非常激烈，想要得到一个很好的市场份额相当困难。 目前中国的原始创新还很少，大多是me-too。李又欣分析，未来me-too产品的利润空间将缩小，一个例子就是刚刚进行的国家医保目录谈判。“过去中国的公司做me-too有两个机会，一个是打时间差，国外原研药进到中国来比较晚，所以我们可以去做me-too的产品；一个是价格差，国外原研药到中国很贵，我们可以通过控制成本来获得相应的市场。” 然而这一规律将不再适用，优先审批审评以及国际临床多中心，使得境内外药品上市的时间有同步的趋势，而跨国公司也愿意通过大幅降价换取进入医保，缩小了国内仿品打价格战的空间。 对于李又欣来说，当下的工作重点仍然是以新制剂和生物仿制药为主，在未来则更多考虑更加前沿的生物技术。 李又欣确实也带来了走到更前面的产品。绿叶制药自行研发的用于治疗帕金森的缓释微球制剂LY03003早在2015年便在美国完成了两项I期临床试验，均显示出良好的耐受性以及良好的药代动力学特征。作为全球首个长期产生持续多巴胺刺激（CDS）的产品，这一产品有望给神经疾病领域带来新的治疗方案。 这正是李又欣的研发策略。LY03003是注射用罗替戈汀缓释微球，实际上Neurpo（罗替戈汀透皮贴剂）正是李又欣早期在跨国公司作为主要技术负责人开发并成功推上市的产品，对于其安全性李又欣了然于胸，而改进了剂型之后，其血药浓度较传统的剂型更为稳定。“新的临床价值”是李又欣在研发新剂型时最关注的因素。 而至于疾病领域的选择，中枢神经系统领域历来是新药研发最难的领域之一，尤其是阿尔茨海默症、帕金森症等，包括礼来在内的无数跨国药企大佬在该领域折戟沉沙，甚至于GSK也宣布裁撤其在上海的神经疾病研究中心。但在李又欣看来，中枢神经系统领域新化合物难度开发大正好给了以制剂创新为主要优势的绿叶以足够的市场空间。“如果新药频出，等新制剂做出来了，这个药的生命周期也就结束了。” LY03003便是这一思路的产物。“整个帕金森领域只有几个产品在市场上销售，而我们的专利其实已经把所有的产品都覆盖了，这样即便有竞争对手要做也不太容易了。”商业市场瞬息万变，掌握先机的重要性不言而喻，而抢到时间往往只能依靠经验。这时候，是李又欣最大发挥作用的时候。 这就是李又欣的以巧制胜之道。

兵出奇锋

“505b2近两年在国内比较热，实际上在2010年我们开始做这个的时候，大家对505b2还很不了解。”李又欣告诉E药经理人。 505b2是在美国申报新药的途径之一。“505是FDA对化药的分类。”李又欣介绍，关键是提交审批的资料有多少内容是自己做的。如果全部是由自己做的，那么就属于505b1，如果一部分用了别人的资料，那么就属于505b2，但都属于新药范畴。如果全部用别人的资料，那么就属于505j，即ANDA。 绿叶制药的产品大多数为剂型创新，因此在申报上多采用505b2。“原则上来说，我们对药品的原本结构绝不做不必要的变动，除非有特殊需要。因此任何一个药的结构变化都可能带来新的风险，而这种风险在临床开始前难以预测。而采用新剂型并没有改变药本身的结构，因此也不会增加新的风险。所以我们也更愿意开发新的剂型。” 这将一直会是绿叶的骄傲，当然也将会是李又欣的骄傲：2015年，正是通过505b2的申报新药途径，绿叶制药的利培酮微球注射剂被FDA免除了II、III期临床，直接进入NDA申报阶段，对于中国制药企业来说，这是前所未有的第一次，因此当时在国内医药产业内引起了相当大的震动。李又欣告诉E药经理人，目前注射用罗替戈汀缓释微球也获得FDA减免临床。 减免临床对于每个在美国进行新药申报的企业来说，具备更多的是其现实意义，即对研发经费的节省。一般而言，在美国做一个正常的新药一期临床试验费用在1000万美元左右，二期5000万美元、三期两亿美元左右，这样全程下来对于企业的研发经费来说是一个巨大的压力，因此企业在进行申报时也会采取一些比较技巧性的临床试验，以尽可能的压缩费用。 但减免临床绝非一件轻松的事情。从绿叶提出利培酮微球减免临床要求到最终得到批准，在李又欣的印象中大概过了三年之久。“第一次谈的时候是临床前，当时申请做一个一期+三期，沟通之后对方说或许可以减免一个临床，但要看试验结果。等到第二次谈的时候，对方的态度就比较明确了，说如果能达到FDA的指标就可以减免三期。而到了第三次，我们拿出了所有的数据，对方终于认可，减免掉了我们的临床试验。” 李又欣向E药经理人表示，尽管大的沟通只有三次，但其中各种细节的交流、讨论不计其数。到如今，多年下来李又欣也把准了FDA的脉：“FDA是一个科学导向性的机构，只要提出的要求合理，基本上他们还是能认可。但根据申报药物的不同，也有从严和从简之分。” 但归根结底，之所以能够在505b2这样一条道路上走出成绩，原因还是在于扎实的能力。绿叶筛选项目的一个标准是高技术门槛、低临床风险。低临床风险可以有效帮助企业提高研发成功率，而高技术门槛则是提高自身竞争力、减少竞争者的必要条件。“以绿叶的微球制剂为例，其实这个东西有很多年的历史，学术界做的研究也很多，但为什么在中国除了有两个仿制药之外一直没有新产品上市，甚至连改良型的都没有？”  问题的答案在于工艺开发。回想起自己当初回国时做研究的日子，李又欣也不禁感慨。一没有设备，二没有工艺，所有工作都要靠自己摸索。“2007年我们做长效制剂时，需要做一个动物实验，检测血药浓度，但因为浓度非常低，当时全中国找不到一个能够检测的机构。”但如今绿叶制药早已不存在这样的问题，研发设施都是最先进的，生产工艺壁垒也早已顺势增高。