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请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明海海外外研研究究行行业业深深度度研研究究报报告告证券研究报告证券研究报告industryId医药生物医药生物investSuggestion推荐推荐(维持维持）relatedReport相关报告相关报告海外前沿跟踪系列：诺和诺德 2022 资本市场日-糖尿病领域 领 导 者 的 变 革 创 新 20220818海外前沿跟踪系列：礼来-糖尿病和肥胖 ADA 大会研发进展20220805海外研究海外研究分析师：张忆东SFCHK:BIS749SAC:S0190510110012投资要点投资要点summaryBiotech 属于“高风险、高收益”的赛道，优质的 Biotech 公司能够为投资人带来显著的超额回报。国内 Biotech 尚处于发展初期，绝大部分企业将转型 Biopharma 作为未来发展目标。美国 Biotech 行业从上世纪八十年代开始发展，经历四十余年发展，已有不少早期的 Biotech 成功转型 Biopharma。回顾美国 Biopharma 的发展历程，能够帮助我们了解优秀 Biotech 应该具备怎样的基因，对于全球未来生物科技的发展方向也可见一斑。安进：安进：公司在 90 年代依靠两款重磅产品实现了快速发展，2000 年后公司拥有充裕现金，开始通过并购来快速扩充管线资产。公司已有 20 余款产品上市，收入来源更加多样化，能更好地应对单一产品价格下行及生命周期缩短的压力。公司 2021 年获批的 KRAS G12C 抑制剂以及 TSLP 单抗有望成为新的重要驱动力，同时公司在研管线中也有多个潜力品种处于临床后期，包括 OX40单抗、FGFR2b 单抗等。吉利德：吉利德：公司创立之初将研发重点聚焦在抗病毒新药，在抗病毒领域创造了多项全球第一，成为全球抗病毒药物龙头。此外，公司的快速发展离不开大胆且成功的并购，2012 年以 110 亿美元收购 Pharmasset 获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为全球制药巨头。发展至今，公司持续深耕抗病毒领域的同时也在积极布局抗肿瘤领域，以打造第二增长曲线，公司计划到 2030 年肿瘤领域的收入将占公司总收入的三分之一。渤健：渤健：公司专注于神经科学，早期依靠对外转让专利维持公司运转。公司依靠重组人干扰素、那他珠单抗、富马酸二甲酯多款产品奠定了在多发性硬化症（MS）领域的领先地位。神经科学领域新药研发难度大，公司深耕多年，在研管线不乏变革性疗法，包括阿尔兹海默病（AD）新药 Lecanemab、抗抑郁新药 Zuranolone、渐冻症新药 Tofersen 等，公司有望迈入全新发展阶段。再生元：再生元：公司属于技术平台型公司，强大的技术平台，使得公司相较于其他公司的研发效率更高、研发成本更低，外部企业积极寻求与之合作，公司也得以在长期没有产品销售的情况下独立自主发展。公司短期内预计会有多款产品递交 BLA，包括8mg 阿柏西普、C5 单抗、CD20/CD3 双抗、BCMA/CD3 双抗。依托再生元遗传学研究中心，公司也在积极和初创 biotech 合作，布局下一代技术平台。福泰制药：福泰制药：公司有较强的基础研发能力，2011 年以前公司的主要收入来自于研发合作费用。公司早期研发项目主要为抗病毒药物，在未取得领先优势后选择差异化竞争路线，成为罕见病囊性纤维化（CF）治疗领域的开荒者。公司坚持差异化发展，寻求带来变革性治疗方案，目前还布局了镰状细胞病、-地中海贫血、-1 抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1 介导的肾病等罕见病。复盘 5 家美股头部 Biopharma 的发展历程，我们认为有潜力成功转型 Biopharma 的Biotech 具备以下几个特征：1）管理团队拥有多元化人才，不仅要有出色的科学家，还要有优秀的职业经理人；2）在拥有自身造血能力之前，有能力持续获得外部资金以维持公司发展；3）重视源头创新，解决重大未被满足需求，“重磅炸弹”级药物能够让 Biotech加速向 Biopharma 转型；4）善于借助外部研发力量，成功的交易和并购可弥补自身不足，为可持续发展提供保障。风险提示：新药研发及注册进度不及预期、产品销售不及预期、产品竞争格局发生变化风险提示：新药研发及注册进度不及预期、产品销售不及预期、产品竞争格局发生变化titletitle美国美国 Biopharma 成长启示录成长启示录createTime12023 年年 1 月月 1 日日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-2-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告目目 录录1、前言.-6-2、安进：全球最大生物技术公司，持续拓展布局领域.-8-2.1、历史沿革回顾.-9-2.2、基础财务数据及主要产品.-10-2.3、2022 年至 2030 年增长驱动力.-12-2.4、多个重磅品种处于临床后期.-21-3、吉利德：全球抗病毒龙头，全面加快肿瘤领域布局.-25-3.1、历史沿革回顾.-25-3.2、基础财务数据及主要产品.-27-3.3、抗病毒领域布局：PrEP 市场潜力大，长效制剂推动未来增长.-30-3.4、抗肿瘤领域布局：CAR-T、TROP2 ADC、CD 47.-33-4、渤健：专注神经科学，阿尔兹海默病新药带来转机.-40-4.1、历史沿革回顾.-40-4.2、基础财务数据以及主要产品.-41-4.3、领先的阿尔茨海默病临床组合.-44-4.4、引领神经领域变革型疗法，迈入发展新阶段.-49-5、再生元：技术平台实力强，遗传学研究中心布局未来.-54-5.1、历史沿革回顾.-54-5.2、基础财务数据及主要产品.-56-5.3、三大技术平台构筑长远发展基石.-58-5.4、强势产品的相继推出，提供持续的现金流.-60-6、福泰制药：坚持差异化布局，引领罕见病变革性疗法.-68-6.1、历史沿革回顾.-68-6.2、基础财务数据及主要产品.-70-6.3、继续深耕 CF 治疗领域，坚持差异化研发布局.-71-7、总结.-78-图图 表表 目目 录录图 1、美国 Biotech 的三种发展模式.-6-图 2、XBI 指数与其他美国医药板块指数走势对比（20120216-20221219）.-7-图 3、安进历年营业收入及同比增速.-11-图 4、安进历年净利润及同比增速.-11-图 5、安进历年 R&D 费用及营收占比.-11-图 6、安进历年 SG&A 费用及营收占比.-11-图 7、安进历年产品销售额（百万美元）按品种区分.-12-图 8、安进 2022年至 2030 年收入增长的主要驱动力.-13-图 9、PCSK9 作用机制.-13-图 10、依洛尤单抗全球市场份额.-14-图 11、美国银屑病药物市场构成.-15-图 12、POETYK PSO-1 研究结果.-16-图 13、TSLP 靶点作用机制.-17-图 14、Tezepelumab 的临床 III 期结果.-17-图 15、KRAS 抑制剂作用机制.-18-图 16、KRAS 抑制剂作用机制.-19-图 17、安进 KRAS 抑制剂临床试验布局.-20-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-3-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图 18、欧洲及美国批准的生物类似药数量（个）.-20-图 19、美国市场生物类似药的使用率快速提升.-21-图 20、OX40 作用机制.-22-图 21、Rocatinlimab 临床 II 期结果.-22-图 22、Olpasiran 临床 II 期试验结果.-23-图 23、FGFR2b 单抗作用机制.-23-图 24、Bemarituzumab 临床 II 期结果.-23-图 25、安进 BiTE 双抗技术平台.-24-图 26、安进 HLE BiTE 双抗技术平台.-24-图 27、未来药物研发的三大挑战.-25-图 28、吉利德历年营业收入及同比增速.-27-图 29、吉利德历年净利润及同比增速.-27-图 30、吉利德历年 R&D 费用及营收占比.-28-图 31、吉利德历年 SG&A 费用及营收占比.-28-图 32、吉利德历年产品销售额（百万美元）按品种区分.-29-图 33、吉利德历年上市的历抗病毒产品.-30-图 34、吉利德 21Q1-22Q3 产品收入按治疗领域区分.-31-图 35、长效制剂有望促进 PrEP 市场加速增长.-31-图 36、长效制剂市场份额将快速提升.-31-图 37、Biktarvy 五年数据优异.-32-图 38、HIV 衣壳抑制剂作用机制.-32-图 39、抗 HIV 药物管线围绕长效制剂展开布局.-33-图 40、2030 年吉利德肿瘤业务占比预计将达 1/3.-33-图 41、全球主要细胞疗法产品收入.-34-图 42、细胞疗法覆盖人群有望持续增加.-34-图 43、ZUMA-7 研究结果.-35-图 44、吉利德 KITE-363 作用机制.-35-图 45、吉利德 KITE-222 作用机制.-35-图 46、TROP2 在多种实体瘤中高表达.-36-图 47、戈沙妥珠单抗结构特点.-36-图 48、CD47/SIRP通路作用机制.-38-图 49、渤健历年营业收入及同比增速.-42-图 50、渤健历年净利润及同比增速.-42-图 51、渤健历年 R&D 费用及营收占比.-42-图 52、渤健历年 SG&A 费用及营收占比.-42-图 53、渤健历年产品销售额（百万美元）按品种区分.-43-图 54、AD发病机制.-44-图 55、Aducanumab 两项 III 期临床研究临床结果.-46-图 56、Aducanumab 能够降低 AD 患者大脑中的 A水平.-46-图 57、不同 A单抗结合的 A形态存在差异.-47-图 58、Lecanemab 与可溶性 A聚合体的亲和力更强.-47-图 59、Clarity AD 研究达到主要终点.-48-图 60、Lecanemab 的安全性相对较好.-48-图 61、渤健布局领域持续拓展.-49-图 62、Zuranolone的特点及优势.-50-图 63、Zuranolone的作用机制.-51-图 64、Zuranolone的临床研究结果.-51-图 65、ALS 各基因突变人群所占比例.-52-图 66、BIIB059 的作用机制.-53-图 67、BIIB122 的作用机制.-53-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-4-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图 68、再生元历年营业收入及同比增速.-56-图 69、再生元历年净利润及同比增速.-56-图 70、再生元历年 R&D 费用及营收占比.-56-图 71、再生元历年 SG&A 费用及营收占比.-56-图 72、再生元历年产品销售额（百万美元）按品种区分.-57-图 73、三款抗 VEGF 药物的抗体结构.-58-图 74、再生元遗传学中心.-59-图 75、阿柏西普及雷珠单抗销售额（百万美元）.-61-图 76、阿柏西普 8mg 临床 III 期结果.-61-图 77、阿柏西普 8mg 将减少患者注射频次.-62-图 78、IL-4 在 2 型免疫应答中的作用机制.-63-图 79、Dupixent 销售峰值预计超过 130亿欧元.-64-图 80、Dupixent 销售峰值预计超过 130亿欧元.-65-图 81、CD20/CD3 双抗和 BCMA/CD3 双抗将在 2023 年年提交 BLA.-66-图 82、福泰制药历年营业收入及同比增速.-70-图 83、福泰制药历年净利润及同比增速.-70-图 84、福泰制药历年 R&D 费用及营收占比.-70-图 85、福泰制药历年 SG&A 费用及营收占比.-70-图 86、福泰制药历年产品销售额（百万美元）按品种区分.-71-图 87、福泰制药研发管线.-72-图 88、囊性纤维化（CF）发病机制.-72-图 89、CFTR 调节剂的不同功能.-73-图 90、CF 治疗药物市场增长潜力.-74-图 91、新一代 CF 三联疗法临床 III 期试验设计.-74-图 92、CTX001 治疗血红蛋白病的机制.-75-图 93、CTX001 临床 III 期试验结果.-76-图 94、CTX001 治疗血红蛋白病的机制.-76-图 95、APOL1 介导的肾病患者群体.-77-图 96、VX-147 临床期试验结果.-77-图 97、VX-880 首位患者治疗数据.-78-表 1、美股由 Biotech 成功转型 Biopharma 的五家代表企业.-8-表 2、安进发展历程.-9-表 3、安进目前在售主要产品.-11-表 4、FDA 已经批准的 PSCK9 药物.-14-表 5、PCSK9 药物在中国的进展.-14-表 6、美国主要银屑病药物基本情况.-15-表 7、PDE4 药物在中国的进展.-16-表 8、TSLP 药物在中国的进展.-18-表 9、KRAS G12C 药物在中国的进展（截止至 2022 年 12 月 30 日）.-19-表 10、安进在研管线（不包含已上市产品的适应症拓展）.-21-表 11、吉利德发展历程.-26-表 12、吉利德目前在售主要产品.-28-表 13、吉利德 CAR-T 细胞疗法布局.-34-表 14、TROP2 ADC 药物在中国的进展.-36-表 15、吉利德在乳腺癌的布局.-37-表 16、吉利德在泌尿肿瘤的布局.-37-表 17、吉利德在 NSCLC 的布局.-37-表 18、吉利德在其他实体瘤的布局.-38-表 19、CD47 药物在中国的进展.-39-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-5-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表 20、吉利德在血液瘤领域的布局.-39-表 21、渤健发展历程.-40-表 22、渤健目前在售主要产品.-43-表 23、渤健 AD在研管线.-45-表 24、A抗体关键临床试验数据对比.-45-表 25、渤健主要在研管线（除 AD）.-49-表 26、再生元发展历程.-55-表 27、再生元目前在售主要产品.-57-表 28、再生元 VelociSuite 技术平台简介.-59-表 29、全球已获批的抗 VEGF 眼科药.-60-表 30、国内在研新一代抗 VEGF 眼科药.-62-表 31、Dupixent 在美国已获批适应症及后续递交 sBLA 计划.-64-表 32、西米普利单抗已获批适应症.-65-表 33、西米普利单抗联合用药方案数据读出时间.-66-表 34、全球主要布局 CD20/CD3 双抗的企业.-67-表 35、全球主要布局 BCMA/CD3 双抗的企业.-67-表 36、再生元其他产品布局.-68-表 37、福泰制药历史沿革.-69-表 38、福泰制药目前在售主要产品.-71-表 39、福泰制药在研 CF 治疗药物.-74-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-6-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告报告正文报告正文1、前言、前言Biotech 通常指的是以创新药物研发为主、尚未有稳定利润支撑、商业化能力较为欠缺的公司。Biotech 公司在发展过程中通常会寻求与制药巨头的合作，通过成功的交易或研发合作创造收入，再持续进行研发投入使管线多样化，其中一部分优质 Biotech 可能最终被制药巨头并购，也有成功转型具备自主商业化能力Biopharma 的佼佼者。图图 1、美国、美国 Biotech 的三种发展模式的三种发展模式资料来源：Deloitte，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-7-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告美国 Biotech 的发展模式可以分为三类：端到端型（end-to-end），研发聚焦型（focus-R&D），研发多样型（diversify-R&D）：端到端型（端到端型（end-to-end）：这类公司具备成为 Biopharma 的潜质和野心，在自身专注的治疗领域建设起完整的商业化能力，拥有将自主研发的产品推向市场的能力。端到端型公司从 IPO 阶段到成熟阶段，管线中的产品数量会大幅增加，以维持自身在某些治疗领域中的长久竞争力。研发聚焦型（研发聚焦型（focus-R&D）：这类公司将有限的资金和精力用于将现有的核心产品推向后期临床，从 IPO 阶段到成熟阶段管线中产品数量以及涉及的治疗领域几乎没有变化，让自身在自主开发和对外授权之间保有选择的余地。研发多样型（研发多样型（diversify-R&D）：这类公司通常拥有高效的自主研发技术平台，通过技术平台能够快速增加产品种类以及覆盖的治疗领域，公司会在不同的领域积极寻求不同的合作者，比较依赖通过产品授权的方式来获得资金来源，从而再进一步拓展早期研发的品类。图图 2、XBI 指数与其他美国医药板块指数走势对比指数与其他美国医药板块指数走势对比（20120216-20221219）资料来源：Wind，兴业证券与金融研究院整理Biotech 属于属于“高风险、高收益高风险、高收益”的赛道，优质的的赛道，优质的 Biotech 公司能够为投资人带来公司能够为投资人带来显著的超额回报。显著的超额回报。XBI 是一支目前覆盖了 152 家（截止 2022 年 12 月 25 日）美国 Biotech 的等权重 ETF，回顾 XBI 与其他美股医药板块 ETF（代表中大型药企的 IBB、代表医疗设备耗材的 XHE、代表医疗服务的 XHS）的历史走势，可以发现 XBI 指数在较长时间都能够带来优于其他板块的收益，但在市场波动时回撤幅度也最大，近十年 XBI 指数发生过三次大幅回撤。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-8-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告新药研发的周期长、难度大，因此决定了 Biotech 的成长周期长且伴随着较大的失败风险，投资 Biotech 需要长期的密切关注与研究。国内 Biotech 尚处于发展初期，绝大部分企业将转型 Biopharma 作为未来发展目标。美国 Biotech 行业从上世纪八十年代开始发展，经历四十余年发展，已有不少早期的 Biotech 成功转型 Biopharma，包括安进、吉利德、渤健、再生元、福泰制药，这五家公司自上市以来的涨幅位于 XBI 指数 152 家公司中的前列。回顾以上五家公司的发展历程，能够帮助我们了解优秀 Biotech 应该具备怎样的基因、理解国内 Biotech 发展所要面临的挑战以及建立对创新药行业发展的信心；分析领先公司目前的在研管线，对于全球未来生物科技的发展方向也可见一斑。表表 1、美股由、美股由 Biotech 成功转型成功转型 Biopharma 的五家代表企业的五家代表企业代码代码公司公司名称名称市值市值（亿美元）（亿美元）成立成立时间时间上市上市时间时间相对发行价相对发行价涨跌幅涨跌幅近近 10 年年涨跌幅涨跌幅公司简介公司简介AMGN.O安进1,464.691980198394040(8%公司已发展成为全球最大的生物科技公司，专注于六个治疗领域：心血管疾病、肿瘤学、骨骼健康、神经科学、肾脏病学和炎症；遵循“Biology First”理念，允许科学家首先探索疾病的复杂分子途径；拥有世界顶尖的生物制品制造能力。GILD.O吉利德993.5419871992238736%公司已发展成为抗病毒药物龙头，致力于对尚未被满足的医疗需求领域进行研究、开发并生产药物。公司的产品组合和研究药物管线涵盖 HIV、癌症、肝脏疾病、炎症、呼吸系统疾病。BIIB.O渤健409.381978199111299%公司是神经科学领域的先锋，拥有世界一流的神经医学专家和神经科学专家。致力于寻求在多发性硬化(MS)，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病领域的突破。REGN.O再生元818.3919881991318702%公司的商业化药物和候选产品旨在帮助患有眼疾、过敏性和炎症性疾病、癌症、心血管和代谢性疾病、疼痛、传染病和罕见疾病的患者。公司属于技术平台型公司，坚持基础科学研究并探索发现新型技术。VRTX.O福泰制药805.731989199121173%公司致力于为患有严重疾病的人带来下一代变革性治疗，是囊性纤维化病治疗药物的拓荒者，目前还布局了镰状细胞病、-地中海贫血、-1 抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1 介导的肾病等罕见病。资料来源：Wind（日期截止至 2022/12/19），兴业证券经济与金融研究院整理2、安进：全球最大生物技术公司，持续拓展布局领域、安进：全球最大生物技术公司，持续拓展布局领域安进属于美国初创 Biotech 中的佼佼者和幸运者，成立后第 9 年便迎来了首款重磅产品 EPO，另一款重磅产品非格司亭也于 2 年后获批上市，公司在 90 年代依靠这两款重磅产品实现了快速发展，并且前瞻性地布局了长效制剂延长了品种的生命周期。2000年后，公司拥有充裕现金，开始加快推动新药的研发和商业化，通过并购来快速扩充管线资产。公司已有 20 余款产品上市，收入来源更加多样 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-9-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告化，能更好地应对单一产品价格下行及生命周期缩短的压力。公司 2021 年获批的 KRAS G12C 抑制剂以及 TSLP 单抗有望成为新的重要驱动力，同时公司在研管线中也有多个潜力品种处于临床后期，包括 OX40 单抗、FGFR2b 单抗等。公司认为多特异性分子能够有效应对未来的新药研发挑战（多通路、毒副作用、靶点难成药），早期管线中积极布局多特异性分子，包括双抗、多肽偶联物、分子胶、ADC 等。2.1、历史沿革回顾、历史沿革回顾安进成立于 1980 年，创始人为几位风险投资家及科学家，经过四十余年发展，公司已经成为全球最大的生物科技公司。1983 年公司的研究团队成功地从人类基因组片段中找到了促红细胞生成素（EPO）基因序列，为公司的首个重磅产品奠定了基础。为筹集更多的资金来推动 EPO 的临床和商业化，公司在 1984 年与日本协和麒麟成立合资公司，在 1985 年将 EPO 的非透析贫血适应症的销售权以1000 万美元转让给强生。公司的首款产品 EPOGEN 于 1989 年获批上市，第二款重磅产品非格司亭于 1991年获批上市，公司在 90 年代依靠这两款产品实现了快速发展。为解决产品专利到期的问题，公司提前布局研发 EPO 和非格司亭的长效制剂，长效制剂大大延长了产品的生命周期。2000 年后，公司拥有充裕现金，开始加快推动新药的研发和商业化，同时通过并购其他公司来快速扩充管线资产，例如 2002 年公司通过收购 Immunex 获得了依那西普的权益，该款产品销售额在公司多年雄踞第一。表表 2、安进发展历程、安进发展历程时间时间事件事件1980年风险投资家 Bill Bowes 联合几位合伙人在加州千橡市创立了 AMGen雅培诊断部门的研发副总 Rathmann担任首任董事长兼 CEO1983年公司改名 Amgen，IPO上市林福坤团队成功地从人类基因组片段中找到了促红细胞生成素基因（EPO）1984年与协和麒麟成立合资公司，在全球范围内进行 EPO的商业化1985年EPO进入临床试验阶段将 EPO的非透析贫血适应症的销售权以 1000万美元转让给强生拉里苏扎团队克隆了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）1988年向 FDA递交了 EPO的专利申请完成了一座 24000 平方英尺生产工厂的建设Rathmann宣布退休，Gordon Binder 从首席财务官晋升为首席执行官1989年FDA于 6 月份批准了 EPOGEN（阿法依泊汀）的上市，用于治疗透析患者肾性贫血开启全球化，在欧洲各地设立办事处陷入与强生关于 EPO的销售权益转让协议纠纷1991年FDA于 2 月批准了 NEUPOGEN（非格司亭）的上市，用于治疗癌症放疗或化疗后引起的白细胞减少症1993年在波多黎各开设了工厂，该工厂将成为安进的旗舰生产基地，占地面积超过 170 万平方英尺1998年法院判决安进赔偿强生 2 亿美元，同时要求强生赔偿安进 1亿美元2000年凯文沙勒成为安进的第三任 CEO，安进已经成长为世界第十四大制药公司 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-10-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告2001年在马萨诸塞州剑桥开设研究中心FDA于 9 月份批准了长效 EPOAranesp（达依泊汀）的上市2002年收购 Immunex，获得 TNF-融合蛋白 Enbrel（依那西普）的权益，依那西普于 1998 年 11 月获批在美国上市，用于治疗类风湿性关节炎FDA于 1 月批准长效非格司亭 Neulasta（培非格司亭）的上市2004年FDA于 4 月批准 CaSR 激动剂 Sensipar（西那卡塞）的上市，用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症收购 Tularik，进一步补充管线2006年FDA于 9 月批准 EGFR 单抗 Vectibix（帕尼单抗）的上市，用于治疗结直肠癌2008年FDA于 8 月批准 TPO受体激动剂 Nplate（罗普司亭）的上市，用于治疗免疫性血小板减少症2010年FDA于 6 月批准 RANKL 单抗 Prolia（地舒单抗）的上市，用于治疗骨质疏松症FDA于 11月批准 RANKL 单抗 XGEVA（地舒单抗）的上市，用于治疗癌症骨转移2011年收购位于爱尔兰都柏林的生产工厂；收购 BioVex；收购巴西制药公司 Bergamo与 Actavis达成合作，计划在全球开发肿瘤抗体生物类似物2012年以 11.6 亿美元收购 Micromet 并获得其 BiTE 双抗技术平台2013年在日本与 Astellas 成立合资公司，在中国与贝达成立合资公司收购 Onyx，获得 KYPROLIS（卡非佐米）的权益，卡非佐米于 2012年 7 月获批在美国上市，用于治疗多发性骨髓瘤2014年FDA于 12月批准 CD19/CD3双抗（贝林妥欧单抗）的上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病在上海设立 R&D 研发中心2015年FDA于 5 月批准 Corlanor（伊伐布雷定）的上市，用于治疗射血分数降低的心力衰竭，引入自施维雅FDA于 8 月批准 PCSK9单抗 Repatha（依洛尤单抗）的上市，用于治疗高胆固醇血症FDA于 10月批准溶瘤病毒 Imlygic（T-Vec）的上市，用于治疗黑素瘤在新加坡建立商业化化学合成制造工厂2016年FDA于 9 月批准了阿达木单抗生物类似物 AMGEVITA的上市2017年FDA于 2 月批准 CaSR 激动剂 Parsabiv（维拉卡肽）的上市，用于治疗慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进FDA于 9 月批准了贝伐珠单抗生物类似物 MVASI 的上市2018年FDA于 8 月批准 CGRP 受体单抗 Aimovig（erenumab）的上市，用于治疗偏头痛2019年FDA于 9 月批准 SOST单抗 EVENITY（罗莫索单抗）的上市，用于治疗骨质疏松FDA于 6 月批准了曲妥珠单抗生物类似物 KANJINTI 的上市从 BMS 获得了 PDE4 抑制剂 Otezla（阿普米司特）的权益；阿普米司特于 2014 年 3 月获得 FDA 批准上市，用于治疗银屑病FDA于 12月批准了英夫利西单抗生物类似物 Avsola的上市2020年2月宣布与百济神州达成战略合作，以扩大在中国的肿瘤领域业务FDA于 12月批准了利妥昔单抗生物类似物 Riabni的上市2021年FDA于 5 月批准 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras（Sotorasib）的上市，用于治疗 NSCLCFDA于 12月批准 TSLP 单抗 Tezspire（tezepelumab）的上市，用于治疗哮喘2022年8 月宣布收购 ChemoCentryx，获得 C5aR 抑制剂 Tavneos（avacopan），该款产品于 2021 年 10 月在美国获批上市，用于治疗 ANCA 相关性血管炎12月宣布以 285 亿美元收购 Horizon Therapeutics，Horizon 是一家专注于罕见病和风湿病的生物制药公司12 月与韩国 LegoChem签订 12.5 亿美元研究合作和许可协议，获得 5款 ADC 药物商业化的权利资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理2.2、基础财务数据及主要产品、基础财务数据及主要产品营业收入增速呈现放缓趋势，1996 年至 2006 年复合增速为 20.3%，2006 年至2016 年复合增速为 4.9%，2016 年至 2021 年复合增速为 2.5%，公司预计 2022 年全年收入约为 260-263 亿元，同比增速为 0.08%-1.24%，预计 2022 年至 2030 年复合增速为中个位数，公司认为主要挑战来自于产品价格下行以及生命周期缩短。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-11-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 3、安进历年营业收入及同比增速、安进历年营业收入及同比增速图图 4、安进历年净利润及同比增速、安进历年净利润及同比增速资料来源：安进公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：安进公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司近几年 R&D（研发）费用率整体维持在 15%-20%，SG&A（销售、一般及管理）费用率整体维持在 20%-25%。图图 5、安进历年、安进历年 R&D 费用及营收占比费用及营收占比图图 6、安进历年、安进历年 SG&A 费用及营收占比费用及营收占比资料来源：安进公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：安进公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理2000 年以前，公司依靠阿法依泊汀和非格司亭实现了快速的成长；2001 年至2006 年，达依泊汀、培非格司亭以及依那西普成为新的驱动力，随着这些品种的专利到期以及市场竞争加剧，公司产品收入增长开始乏力；2010 年，公司的产品数量开始逐渐丰富，公司也在不断切入新的领域，包括双抗、溶瘤病毒、生物类似物、小分子抑制剂等。2021 年公司销售额排名前五的品种分别为地舒单抗（52.6 亿美元）、依那西普（44.7 亿美元）、阿普米司特（22.5 亿美元）、培非格司亭（17.3 亿美元）、达依泊汀（14.8 亿美元）。表表 3、安进目前在售主要产品、安进目前在售主要产品商品名商品名通用名通用名靶点及机制靶点及机制主要适应症主要适应症FDA 批批准日期准日期达峰达峰年份年份销售峰值销售峰值(亿美元亿美元)21 年销售年销售(亿美元亿美元)2021 年销售年销售同比增长同比增长EPOGEN阿法依泊汀重组 EPOCKD贫血1989-5200725.75.21-12.9%NEUPOGEN非格司亭G-CSF类似物中性粒细胞减少1991-2201314.001.68-25.3%Aranesp达依泊汀长效重组 EPOCKD贫血2001-9200641.214.8-5.6%Neulasta培非格司亭长效 G-CSF 类似物中性粒细胞减少2002-1201547.217.34-24.4%Enbrel依那西普TNF-融合蛋白关节炎/脊柱炎/银屑病1998-11201659.744.65-10.6%请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-12-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告Sensipar西那卡塞CaSR 激动剂CKD甲状旁腺功能亢进2004-3201817.70.84-70.8%Vectibix帕尼单抗EGFR 单抗结直肠癌2006-98.737.6%Nplate罗普司亭TPO受体激动剂免疫性血小板减少症2008-810.2720.8%Prolia地舒单抗RANKL 单抗骨质疏松症2010-632.4817.6%XGEVA地舒单抗RANKL 单抗癌症骨转移2010-1120.186.3%KYPROLIS卡非佐米蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤2012-711.084.0%BLINCYTO贝林妥欧单抗CD3/CD19双抗急性淋巴细胞白血病2014-124.7224.5%Repatha依洛尤单抗PCSK9单抗高胆固醇血症2015-811.1725.9%AMGEVITA阿达木单抗TNF-关节炎/脊柱炎/银屑病2016-94.3932.6%Parsabiv维拉卡肽CaSR 激动剂CKD甲状旁腺功能亢进2017-22.8-60.9%MVASI贝伐珠单抗VEGF-A非小细胞肺癌2017-911.6646.1%AimovigerenumabCGRP 受体单抗偏头痛2018-53.17-16.1%KANJINTI曲妥珠单抗HER2HER2 阳性乳腺癌2019-65.720.9%Otezla阿普米司特PDE4抑制剂斑块状银屑病2014-322.492.5%EVENITY罗莫索单抗SOST单抗骨质疏松症2019-45.351.4%LUMYKRASSotorasibKRAS G12C非小细胞肺癌2021-50.9TEZSPIREtezepelumabTSLP哮喘2021-12资料来源：医药魔方，安进公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理图图 7、安进历年产品销售额、安进历年产品销售额（百万美元）（百万美元）按品种区分按品种区分资料来源：安进公司财报，兴业证券与金融研究院整理2.3、2022 年至年至 2030 年增长驱动力年增长驱动力公司预计 2022 年至 2030 年收入增长的主要驱动力将主要来自于 PCSK9 单抗Repatha、PDE4 抑制剂阿普米司特、生物类似药以及 2021 年获批上市的 KRASG12C 抑制剂 LUMYKRAS 和 TSLP 单抗 TEZSPIRE。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-13-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 8、安进、安进 2022 年至年至 2030 年收入增长的主要驱动力年收入增长的主要驱动力资料来源：安进公司官网，兴业证券与金融研究院整理 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗：降脂领域潜力品种抑制剂依洛尤单抗：降脂领域潜力品种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是世界上发病和死亡的主要原因之一，2020 年全球约有 1.03 亿患者，2030 年患者人数将升至 1.37 亿，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是这类疾病主要危险因素。LDL 受体（LDL-R）能够与 LDL 结合，将其内化到细胞当中，细胞中的溶酶体能够降解 LDL，LDL-R再回到细胞膜表面结合更多的 LDL，从而降低 LDL 的水平。图图 9、PCSK9 作用机制作用机制资料来源：Bentham Science，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-14-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告人体干细胞可以分泌枯草杆菌蛋白酶前体转化酶 kexin 9 型（PCSK9），PCSK9能够与 LDL-R 结合，导致 LDL 缺少足够的受体，进而导致 LDL 水平升高。目前针对 PCSK9 靶点的药物研发主要有两种，一是阻止 PCSK9 与 LDL-R 结合，如单抗；二是抑制 PCSK9 分子的表达或干扰 PCSK9 分泌，如 siRNA、反义疗法、抑制剂。全球范围内目前有 3 款获批上市的 PCSK9 药物，分别为安进的依洛尤单抗、再生元的阿利西尤单抗以及诺华的 siRNA 药物 inclisiran，依洛尤单抗目前占据了绝大部分全球市场份额，亚太约 80%、美国约 75%。国内企业也正在积极布局PCSK9 药物，信达生物的托莱西单抗目前处于 NDA 阶段。表表 4、FDA 已经批准的已经批准的 PSCK9 药物药物商品名商品名通用名通用名类别类别公司公司给药方案给药方案FDA 批批准日期准日期21 年销售额（百万年销售额（百万美元）及同比增长美元）及同比增长Repatha依洛尤单抗单抗安进2 周或 4 周一次皮下注射2015-811.17（ 25.9%）Praluent阿利西尤单抗单抗赛诺菲/再生元2 周或 4 周一次皮下注射2015-73.87（-5.8%）LeqvioinclisiransiRNA诺华初次注射后 3 个月第 2次，之后每半年一次2021-120.12资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理图图 10、依洛尤单抗全球市场份额、依洛尤单抗全球市场份额资料来源：安进公司官网，兴业证券与金融研究院整理表表 5、PCSK9 药物在中国的进展药物在中国的进展通用名通用名/代号代号类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段依洛尤单抗单抗安进2018-7获批上市阿利西尤单抗单抗赛诺菲2019-12获批上市托莱西单抗单抗信达生物/AdimabNDAinclisiransiRNA诺华III 期 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-15-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告伊努西单抗单抗康融东方III 期bococizumab单抗辉瑞III 期昂戈瑞西单抗单抗君实生物III 期recaticimab单抗恒瑞医药III 期MIL86单抗天广实II 期CVI-LM001小分子西威埃医药II 期S092小分子信立泰I 期MK-0616环肽默克IND资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 PDE4 抑制剂阿普米斯特：占据美国银屑病药物市场最大份额抑制剂阿普米斯特：占据美国银屑病药物市场最大份额安进于 2019 年以高达 134 亿美元收购了阿普米司特的开发和推广权益，该款药物的原研公司为 BMS 旗下的 Celgene。阿普米司特目前在美国银屑病药物市场占据了最大的市场份额，约 28%。FDA 于 2021 年 12 月批准了阿普米司特的标签扩展，由原来的中重度患者扩展到所有程度的患者。图图 11、美国银屑病药物市场构成、美国银屑病药物市场构成表表 6、美国主要银屑病药物基本情况、美国主要银屑病药物基本情况通用名通用名靶点靶点公司公司FDA 批准时批准时间间阿普米司特PDE4安进2014-3阿达木单抗TNF-艾伯维2002-12瑞莎珠单抗IL-23p19艾伯维2019-4古塞奇尤单抗IL-23p19强生2017-7依奇珠单抗IL-17A礼来2016-3司库奇尤单抗IL-17A诺华2015-1资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理阿普米司特将面临来自 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼的竞争压力。氘可来昔替尼原研公司为 BMS，已于 2022 年 9 月获得 FDA 批准上市，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。在关键 III 期临床试验（POETYK PSO-1）中，氘可来昔替尼展现出了优于安慰剂组和阿普米司特组的疗效，第 16 周的主要终点数据显示，氘可来昔替尼组的 PASI 75（银屑病面积与严重程度指数改善至少 75%）的患者比例为 58.4%，而安慰剂组和阿普米司特组分别为 12.7%和 35.1%；氘可来昔替尼组 sPGA 0/1（皮损清除或几乎清除）的患者比例为 53.6%，而安慰剂组和阿普米司特组分别为 7.2%和 32.1%。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-16-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 12、POETYK PSO-1 研究结果研究结果资料来源：J AM ACAD DERMATOL，兴业证券与金融研究院整理阿普米司特在中国的专利将于 2023 年到期，目前已有 13 家企业递交了阿普米司特仿制药的上市申请。目前国内布局 PDE4 创新药的企业数量不多，更多的企业开始布局 TYK2 创新药。表表 7、PDE4 药物在中国的进展药物在中国的进展通用名通用名类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段阿普米司特小分子安进/复星医药2021-8获批上市Hemay005小分子海灵药业III 期HPP737小分子恒翼生物/济川药业II 期orismilast小分子信达生物II 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 TSLP 单抗单抗 tezepelumab：自免自免领域重磅品种领域重磅品种胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞因子，哮喘的刺激物，如过敏原、病毒、细菌、香烟等等，可以诱导 TSLP 从肺上皮细胞释放。TSLP 能够与 TSLPR 和 IL-7 受体（IL-7R）结合，进而对多种细胞产生影响，激活信号传导，进而引发下游炎症。除了哮喘，TSLP 靶向药还可能用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎等。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-17-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 13、TSLP 靶点作用机制靶点作用机制资料来源：Expert Opinion on Investigational Drugs，兴业证券与金融研究院整理公司的 tezepelumab 于 2021年 12 月获得 FDA 批准上市，作为一种附加维持疗法，用于治疗年龄12 岁的严重哮喘儿科患者和成人患者，是全球第一个也是目前唯一一个获批的 TSLP 单抗，预计到 2027 年 tezepelumab 的销售额将达到 14 亿美元。在历时 52 周的关键临床 III 期试验中，1061 例患者被随机分组（529 例使用tezepelumab，532 例使用安慰剂），tezepelumab 组哮喘加重年化率为 0.93，而安慰剂组为 2.10。重要的是，在血嗜酸性粒细胞计数300 个/L 的患者中，tezepelumab 组的年化率为 1.02，安慰剂组为 1.73，为低嗜酸性粒细胞的哮喘患者治疗带来新的希望。目前也有多家国内企业布局 TSLP 靶点药物，包括恒瑞医药、康诺亚、科伦药业、中国生物制药等。图图 14、Tezepelumab 的临床的临床 III 期结果期结果资料来源：NEJM，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-18-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 8、TSLP 药物在中国的进展药物在中国的进展通用名通用名类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段tezepelumab单抗安进/AZIII 期SHR-1905单抗恒瑞II 期CM326单抗康诺亚/石药集团II 期HBM9378单抗科伦药业/和铂医药II 期BSI-045B单抗中国生物制药I 期QX008N单抗荃信生物I 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 KRAS G12C 抑制剂抑制剂 Sotorasib：联用潜力待拓展：联用潜力待拓展早在 20 世纪 80 年代 KRAS 就被证实为可癌症驱动基因，KRAS 处于多条信号通路的上游，包括控制细胞生成的 PI3K-AKT 信号通路，控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路以及 Ral GEF 信号通路，但由于 KRAS 没有典型的药物结合位点，长期以来被认为是不可成药的靶点。2013 年，加州大学旧金山分校的 Kevan M.Shokat 教授团队发现 KRAS G12C 突变体蛋白上存在可以与小分子药物结合的“口袋”，从而打开了突破口。2021 年 5 月，安进基于此机制开发的Sotorasib 获得 FDA 的加速批准，成为首个获批的 KRAS 抑制剂，用于治疗携带KRAS G12C 突变且至少接受过 1 线治疗的 NSCLC 患者。图图 15、KRAS 抑制剂作用机制抑制剂作用机制资料来源：益方生物招股说明书，兴业证券与金融研究院整理安进于 2022 年 8 月宣布 Sotorasib 的关键 III 期临床 CodeBreaK 200 达到主要临床终点，详细数据在 2022 ESMO 大会上公布。该项临床研究入组此前接受过治疗的局部晚期和不可切除或转移性 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者 345 例，其中171 人接受 Sotorasib 治疗（960mg/天），174 人接受多西他赛治疗。研究结果显示，Sotorasib 组和多西他赛组主要终点 mPFS 分别为 5.6 个月和 4.5 个月（HR=0.66；P=0.002），OS 分别为 10.6 个月和 11.3 个月（HR=1.01；P=0.53），请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-19-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告OS 无显著差异。安全性方面，Sotorasib 组和多西他赛组 3 级以上 TRAEs 的患者比例分别为 33.1%和 40.4%，Sotorasib 组最常见的 3 级以上 TRAEs 为腹泻和肝酶升高。整体来看，后面的 KRAS G12C 药物在疗效和安全性方面都还有进步的空间。目前 Mirati 的阿达格拉西紧随其后，在美国已经提交上市申请，国内企业也在积极布局 KRAS G12C药物，包括信达生物、加科思、益方生物、翰森制药等。图图 16、KRAS 抑制剂作用机制抑制剂作用机制资料来源：安进公司官网，兴业证券与金融研究院整理表表 9、KRAS G12C 药物在中国的进展药物在中国的进展（截止至（截止至 2022 年年 12 月月 30 日）日）通用名通用名类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段Sotorasib小分子安进/百济神州IND阿达格拉西小分子Mirati/再鼎医药III 期JDQ443小分子诺华III 期D-1553小分子益方生物II 期JAB-21822小分子加科思II 期GH35小分子勤浩医药II 期GF-105小分子信达生物/劲方医药I/II期HS-10370小分子翰森制药I/II期ZG19018小分子泽璟制药I/II期YL-15293小分子璎黎药业I/II期JMKX001899小分子济民可信I/II期RG6330小分子罗氏II 期BPI-421286小分子贝达药业I 期D3S-001小分子德昇济医药I 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理Sotorasib 作为公司未来最具潜力的产品之一，目前有十余项临床研究正在开展当中，包括向 NSCLS 患者 1L 治疗推进、向其他适应症（结直肠癌、胰腺癌）推进，同时积极探索与其他药物的联用潜力，包括化疗、PD-(L)1、EGFR 单抗、CDK4/6 抑制剂、SHP2 抑制剂、SOS1 抑制剂。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-20-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 17、安进、安进 KRAS 抑制剂临床试验布局抑制剂临床试验布局资料来源：安进公司官网，兴业证券与金融研究院整理 积极布局生物类似药积极布局生物类似药FDA 于 2010 年实施生物制剂价格竞争与创新法案，明确了生物类似药的申请制度，生物类似药的上市申请不需要提供完整的非临床与临床试验数据，只需提供证明与参比药品生物相似性的数据资料，旨在降低生物类似药准入限制；2012 年，FDA 发布了证明与参照药具有生物相似性的质量考虑要点、证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点、生物类似药：关于 2009 年版生物制品价格竞争与创新法案实施办法的问答，为生物类似药的具体评估流程和标准提供参考依据；2013 年，FDA 发布FDA 与生物类似药生物制品开发者或申办方的正式会议，明确了企业在开发生物类似药的过程中与 FDA 进行沟通的形式和方式；2015 年，FDA 批准了首个生物类似药，截止 2022 年 10 月，FDA 已经批准了 39 个生物类似药，生物类似药的市场占比快速提升。图图 18、欧洲及美国批准的生物类似药数量、欧洲及美国批准的生物类似药数量（个）（个）资料来源：2022 Amgen Biosimilars Trend Report，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-21-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 19、美国市场生物类似药的使用率快速提升、美国市场生物类似药的使用率快速提升资料来源：2022 Amgen Biosimilars Trend Report，兴业证券与金融研究院整理在美国生物类似药政策密集出台前，安进于 2011 年 12 月宣布与仿制药企业Actavis 共同开发生物类似药，计划借助后者在仿制药领域的商业化能力，提前布局生物类似药的商业化。安进目前有 5 款生物类似药（利妥昔单抗、英夫利西单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗）已经获批上市，管线中还有 3 款生物类似药（依库珠单抗、乌司奴单抗、阿柏西普）。公司 2021 年生物类似药的收入在 20 亿美元以上，公司预计 2030 年生物类似药的收入规模将增长一倍以上。2.4、多个重磅品种处于临床后期、多个重磅品种处于临床后期公司目前的在研管线主要涉及三大疾病领域，包括自身免疫性疾病、慢性病、肿瘤。自身免疫性疾病领域有多个重磅潜力品种处于临床后期，包括治疗特应性皮炎的 OX400 单抗、治疗系统性红斑狼疮（SLE）的 IL-2 融合蛋白以及BAFF/ICOSL 抗体-肽偶联物；慢性病领域，公司的 siRNA 药物 Olpasiran 已经在II 期研究中取得了优异结果，两款减肥药物处在临床 I 期；肿瘤领域，公司将持续拓展 KRAS G12C 的潜力，新型靶向治疗 FGFR2 单抗的胃癌适应症处于临床III 期，利用特色的 BiTE 技术平台布局了多个双抗产品。表表 10、安进在研管线（不包含已上市产品的适应症拓展）、安进在研管线（不包含已上市产品的适应症拓展）疾病领域疾病领域通用名通用名/代号代号靶点靶点类型类型适应症适应症临床阶段临床阶段自身免疫性疾病RocatinlimabOX40单抗单抗特应性皮炎特应性皮炎3Efavaleukin AlfaIL-2融合蛋白系统性红斑狼疮2RozibafuspAlfaBAFF/ICOSL抗体-肽偶联物系统性红斑狼疮2OrdesekimabIL-15单抗乳糜泻2慢性病OlpasiranASGPR/Lp(a)siRNA心血管疾病心血管疾病2AMG 133GLP-1R/GIPR抗体-肽偶联物肥胖1AMG 786未知小分子肥胖1AMG 609PNPLA3siRNA非酒精性脂肪性肝病1实体瘤BemarituzumabFGFR2b单抗单抗胃和胃食管交界（胃和胃食管交界（GEJ）癌）癌3 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-22-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告NSCLC1其他肿瘤1TarlatamabDLL3/CD3双抗SCLC2神经内分泌前列腺癌1AcapatamabPSMA/CD3双抗前列腺癌1AMG 509STEAP1/CD3双抗前列腺癌1AMG 199Muc17/CD3双抗胃癌/结直肠癌1AMG 651EGFR/CD3双抗结直肠癌1AMG 119DLL3CAR-TSCLC1AMG 193PRMT5分子胶NSCLC/胃癌1LatikafuspPD1/IL-21融合蛋白实体瘤1AMG 404PD-1单抗实体瘤1AMG 650KIF18A小分子实体瘤1血液瘤AMG 701BCMA/CD3双抗多发性骨髓瘤1AMG 427Flt3/CD3双抗急性髓系白血病1AMG 176Mcl-1小分子多发性骨髓瘤/急性髓系白血病1资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 Rocatinlimab：全球进展最快的：全球进展最快的 OX40 单抗单抗OX40 即肿瘤坏死因子受体 4，主要表达于效应记忆 T 细胞，OX40 的配体OX40L，主要表达于抗原呈递细胞（APC），OX40 与 OX40L 结合可以增强效应记忆 T 细胞活性，从而增强免疫反应。Rocatinlimab/AMG 451 是一款靶向 OX40的拮抗剂，能够阻断 OX40 与 OX40L 的结合，从而阻断 T 细胞的活化；此外还可以通过 ADCC 效应消耗部分已经活化的 T 细胞，因此可用于治疗自身免疫性疾病。Rocatinlimab 在针对特应性皮炎的 II 临床中展现出了远优于安慰剂的疗效，目前已经开展临床 III 期，全球进度最快。图图 20、OX40 作用机制作用机制图图 21、Rocatinlimab 临床临床 II 期结果期结果资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 Olpasiran：显著降低脂蛋白（：显著降低脂蛋白（a）水平的）水平的 siRNA 疗法疗法Olpasiran 是一款 siRNA 疗法，旨在通过靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）基因转录的mRNA 来减少 Lp(a)的产生。Lp(a)被认为是心血管疾病的独立危险因素，大约20%的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者伴有 Lp(a)水平升高，目前有很多降低 LDL-C 水平的药物，然而缺乏获批的降 Lp(a)疗法。Olpasiran 的 II 期临床数据于 2022 年 11 月发表在 NEJM 期刊上，该项研究共入组 281 例 Lp(a)请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-23-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告150nmol/L 的 ASCVD 患者，包含 4 个剂量试验组和 1 个安慰剂组。36 周时，安慰剂组的 Lp(a)水平增加了 3.6%，而 Olpasiran 组的 Lp(a)水平显著降低，10mg/12 周、75 mg/12 周和 225 mg/12 周组患者的 Lp(a)水平分别降低 70.5%、97.4%和 101.1%图图 22、Olpasiran 临床临床 II 期试验结果期试验结果资料来源：NEJM，兴业证券与金融研究院整理 Bemarituzumab：FGFR2b 靶向药有望改变胃癌治疗格局靶向药有望改变胃癌治疗格局研究表明 5%的胃癌患者存在 FGFR2b 高表达或 FGFR2 基因扩增，HER2-患者中的比例高达 30%。Bemarituzumab 是全球首个靶向 FGFR2b 的单抗，在其联合 mFOLFOX6 一线治疗 HER2-/FGFR2b 胃癌患者的 II 期临床研究中，试验组入组 77 人，安慰剂组入组 78 人，试验组和安慰剂组的 mPFS 分别为 9.5 个月和 7.4 个月（HR=0.68；P=0.073）。同时 Bemarituzumab 展现了良好的安全性，试验组和安慰剂组严重的 TEAEs 发生比例分别为 32%和 36%。图图 23、FGFR2b 单抗作用机制单抗作用机制图图 24、Bemarituzumab 临床临床 II 期结果期结果资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：The Lancet，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-24-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 BiTE 双抗技术平台双抗技术平台安进在 2012 年以 11.6 亿美元收购了 Micromet，获得了其 BiTE 双抗技术平台。BiTE 双抗是一种串联模式的单链抗体，易弯曲的肽段作为连接子将两个单链抗体（ScFv）串联起来，能够防止链内 VH 结构域和 VL 结构域配对，以此控制和减少杂质蛋白，提高表达量。BiTE 双抗一个臂能够与 T 细胞表面的抗原 CD3 结合，另一个臂与肿瘤细胞表面的相关抗原结合，成为 T细胞与癌细胞之间的桥梁，T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，促使癌细胞凋亡。由于 BiTE 双抗不含 Fc 片段，所以分子量小，更容易渗透组织和肿瘤，但也导致其半衰期较短。针对半衰期短的问题，安进开发了新一代双抗技术平台 HLE BiTE，能够在 BiTE 分子结构基础上再串联一个 Fc 片段。安进的首个 BiTE 产品 CD19/CD3 贝林妥欧单抗于 2014年获批上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病，2021 年销售额达到 4.72 亿美元，同比增长 24.5%。公司对 BiTE 双抗给予厚望，管线当中有多个双抗产品处于临床早期。图图 25、安进安进 BiTE 双抗技术平台双抗技术平台图图 26、安进安进 HLE BiTE 双抗技术平台双抗技术平台资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：安进公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理多特异性分子能够有效应对未来药物开发的挑战。多特异性分子能够有效应对未来药物开发的挑战。公司认为药物开发主要面对三大挑战：（1）生物信号通路的冗余性，某个疾病的致病机理不止一条通路；（2）需要兼顾药物的疗效和安全性，毒副作用会限制药物的治疗窗口；（3）大约 85%的靶点都是难以成药的。公司认为开发多特异性分子能够解决这些问题，针对生物信号通路的冗余性，多特性单抗可以同时靶向多个信号通路；针对安全性问题，多特异性分子可以让药物在特定疾病区域产生作用；针对某些难以成药的靶点，PROTAC 或者分子胶能够将靶蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，达到降解靶蛋白的目的。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-25-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 27、未来药物研发的三大挑战、未来药物研发的三大挑战资料来源：安进公司官网，兴业证券与金融研究院整理3、吉利德：全球抗病毒龙头，全面加快肿瘤领域布局、吉利德：全球抗病毒龙头，全面加快肿瘤领域布局吉利德创立之初将研发重点聚焦在抗病毒新药，公司也一直保持初心，在抗病毒领域创造了多项全球第一，发展成为全球抗病毒药物龙头。此外，公司的快速发展离不开大胆且成功的并购，2012 年以 110 亿美元收购 Pharmasset 获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为全球制药巨头。发展至今，公司持续深耕抗病毒领域的同时也在积极布局抗肿瘤领域，以打造第二增长曲线，公司计划到2030 年肿瘤领域的收入将占公司总收入的三分之一。抗病毒领域，公司重点布局抗 HIV 药物，长效制剂以及 PrEP 市场仍待挖掘；抗肿瘤领域，公司旗下的Kite 已是全球 CAR-T 细胞疗法的领导者，TROP2 ADC 和 CD 47 分别作为公司实体瘤和血液瘤布局的基石。3.1、历史沿革回顾、历史沿革回顾吉利德成立于 1987 年，公司创始人为 29 岁的 Michael Riordan，拥有医学博士学位和风险投资工作经历。1996 年公司首款产品 Vistide 获批上市，用于巨细胞病毒感染，后续商业化表现不佳但是帮助公司获得了新的融资，支撑了公司后续的发展。1997 年 John Martin 接任 CEO，公司开启了并购之路，成功的并购是吉利德能够发展壮大的重要因素。1999 年公司以 5.5 亿美元收购了当时收入是自身三倍的 NeXstar 制药公司，获得了两款脂质体药物，其中 AmBisome 成为了公司未来两年的主要收入来源；2003年以 4.64 亿美元收购了 Triangle 制药公司，获得了恩曲他滨，2004 年公司基于恩曲他滨开发了公司首个艾滋病鸡尾酒疗法药物 Truvada，2006 年销售额破 10 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-26-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告亿美元，成为公司现金奶牛，也奠定了公司在艾滋病治疗领域的领导地位；2011年公司以 110 亿美元收购了 Pharmasset，其治疗慢性丙肝的新药 Sovaldi 于 2013年获批，2014年销售额达 102.8 亿美元，复方制剂 Harvoni 于 2014 年获批，2015年销售额达 138.6 亿美元，使得吉利德一跃成为全球制药巨头；2017 年公司以119 亿美元收购 Kite Pharma，吉利德也因此成为全球 CAR-T 疗法的领导者之一。表表 11、吉利德发展历程、吉利德发展历程时间时间事件事件1987年由 29岁的 Michael Riordan 创立，Michael Riordan拥有医学博士学位和风险投资工作经历1988年创立之初公司确立研发方向为抗病毒药物Michael Riordan 在董事会募集了一群知名人物，包括政治家、学者1989年成功筹集了 1000万美元的风险投资1991年获得了 2000万美元的私募股权融资从捷克有机化学和生物化学学会（IOCB/REGA）获得一系列核苷酸化合物1992年将反义疗法卖给了 Ionis Pharmaceuticals1月在纳斯达克上市，首次公开募股筹集了 8625万美元1995年二次公开募股筹集了 9420万美元1996年6月 FDA批准了公司的首款产品 Vistide（西多福韦），用于治疗巨细胞病毒感染，但后续销售不及预期1997年John Martin接任 CEO，公司开启并购之路1999年以 5.5 亿美元收购了 NeXstar 制药公司，获得了两种脂质体药物 AmBisome 和 DaunoXome，当时 NeXstar 年销售额 1.3亿美元，是吉利德的 3倍流感重磅药奥司他韦获得 FDA批准上市，奥司他韦由吉利德研发并授权罗氏进行后期开发和销售2001年10月 FDA批准了 Viread（替诺福韦酯）的上市，用于治疗 HIV约 1.7 亿美元的价格将其肿瘤业务出售给 OSI Pharmaceuticals，放弃了开发治疗癌症的药物的参与，从而可以更多地关注传染病2002年9月 FDA批准了 Hepsera（阿德福韦酯）的上市，用于治疗慢性乙肝2003年以 4.64 亿美元完成收购对 Triangle Pharmaceuticals 的收购，Triangle 研发的 Emtriva（恩曲他滨）获得 FDA的批准上市，用于治疗 HIV2004年9月 FDA批准了复方制剂 Truvada（恩曲他滨 替诺福韦酯）的上市，用于治疗 HIV2006年以 25 亿美元收购了 Myogen，获得了治疗肺动脉高压的药物 Letairis（安生立坦，于 2007 年获得 FDA 批准）7月 FDA批准了三方制剂 Atripla（依非韦伦 恩曲他滨 替诺福韦酯）的上市2007年与 Parion签订了一项上皮钠通道抑制剂的许可协议，扩大在呼吸治疗领域的布局2008年Viread（替诺福韦酯）治疗慢性乙肝适应症获得 FDA批准2009年以 14 亿美元收购 CV Therapeutics，获得了 Ranexa（雷诺嗪）的权益，于 2006 年获批上市，用于治疗稳定性心绞痛2011年9月 FDA批准了复方制剂 Complera（恩曲利替）的上市，用于治疗 HIV2012年以 110 亿美元完成了对 Pharmasset 的收购，获得了处于研发阶段的治疗慢性丙肝的重磅药 Sovaldi（索磷布韦），被称为制药行业“有史以来最成功的的收购之一”复方制剂 Truvada 的 HIV 暴露前预防 PrEP 适应症获得 FDA批准8月 FDA批准了四方制剂 Stribild（克比司特 艾维雷韦 恩曲他滨 替诺福韦酯）的上市，用于治疗 HIV2013年12 月 FDA 批准了 Sovaldi（索磷布韦）的上市，2014 年销售额破 100 亿美元。2014 年、2016 年分别有一款以索磷布韦为基础的复方制剂获批上市。以 5.1 亿美元收购了 YM Biosciences，获得了 JAK 抑制剂 CYT387（莫莫替尼）的适应症，骨髓纤维化适应症目前处于 NDA 阶段2016年以 4 亿美元收购了 NimbusApollo，获得了 NASH 药物 NDI-010976（ACC 抑制剂）的权益，目前处于临床 II期 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-27-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告以替诺福韦艾拉酚胺为基础的用于治疗 HIV 的单方、复方、三方制剂陆续获批上市2017年治疗慢性丙肝的三方制剂 Vosevi 获批上市，但后续销售已经乏力以 119 亿美元收购 Kite Pharma，10 月 FDA 批准 CAR-T 疗法 Yescarta 的上市，于用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2018年2月 FDA批准了 Biktarvy（比克替拉韦 恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺），成为公司迄今最畅销的 HIV药物2020年7月 FDA批准 CAR-T 疗法 Tecartus的上市，用于治疗套细胞淋巴瘤以 49亿美元收购 Forty Seven，获得 CD47单抗 GS-4721的权益，目前处于临床 III 期阶段2020年以 210 亿美元收购 Immunomedics，获得 Trop-2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）的权益，其三阴乳腺癌适应症于 4 月获得 FDA批准10月 FDA批准 Veklury（瑞德西韦）的上市，用于新冠感染以 14亿美元收购 MYR，获得丁肝新药 Bulevirtide的权益，于 8 月获得欧洲批准2022年8月欧洲批准了长效艾滋病新药 Lenacapavir 的上市，半年注射一次以 4.05 亿美元收购 MiroBio，MiroBio的主要项目 BTLA 选择性激动剂 MB272 进入 I 期临床试验10月收到了 FDA关于丁肝新药 Bulevirtide的回复函，由于对于其生产和交付产生了担忧拒绝了上市资料来源：Zippia，兴业证券经济与金融研究院整理3.2、基础财务数据及主要产品、基础财务数据及主要产品2001 年至 2009 年是公司高速发展阶段，营业收入复合增速高达 53.0%，2009 年至 2013 年增速放缓，复合增速为 12.4%；由于收购 Pharmasset 获得了重磅治疗慢性丙肝新药，公司在 2013 年和 2014 年实现了飞跃式的发展；随着大量丙肝患者被治愈，公司营业收入开始下滑；2018 年抗艾滋病新药 Biktarvy 获批，公司业绩迎来拐点，2020 年治疗新冠的瑞德西韦开始贡献收入增量，2018 年至 2021年营业收入复合增速为 7.3%。公司预计 2022 年产品收入为 259-262 亿美元（同比下降 3.0%-4.1%），除去瑞德西韦 2022 年产品收入为 225-228 亿美元（同比增长 5.1%-6.5%）。图图 28、吉利德历年营业收入及同比增速、吉利德历年营业收入及同比增速图图 29、吉利德历年净利润及同比增速、吉利德历年净利润及同比增速资料来源：吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-28-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告公司近几年 R&D 费用率整体维持在 20%左右，SG&A 费用率整体维持在 20%左右。图图 30、吉利德历年、吉利德历年 R&D 费用及营收占比费用及营收占比图图 31、吉利德历年、吉利德历年 SG&A 费用及营收占比费用及营收占比资料来源：吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司首款产品西多福韦于 1996 年上市，但商业化表现不佳；2004 年至 2013 年，基于恩曲他滨的两款治疗 HIV 感染的复方制剂 Truvada 以及 Atripla 成为了公司营业收入高速增长的重要驱动力，销售峰值都均超过了 30 亿美元；2014 年公司实现飞跃式发展，治疗慢性丙肝的“吉一代”索磷布韦 2014 年销售额达 102.8 亿美元，此后推出的“吉二代”Harvoni 销售额 2015 年达到 138.6 亿美元，随着患者被治愈，丙肝药物市场开始快速萎缩，公司收入也出现下滑；公司持续深耕 HIV治疗领域，2018 年获批的 Biktarvy 成为新的重磅品种；为寻找新的增长动力，公司也开始重点拓展抗肿瘤领域，目前有两款 CAR-T 和一款 ADC 产品上市。2021 年公司销售额排名前五的产品分别为 Biktarvy（86.2 亿美元）、瑞德西韦（55.7 亿美元）、Genvoya（28.8 亿美元）、Odefsey（15.7 亿美元）、Epclusa（14.6亿美元）。表表 12、吉利德目前在售主要产品、吉利德目前在售主要产品商品名商品名通用名通用名靶点及机制靶点及机制主要适应症主要适应症FDA 批批准日期准日期达峰达峰年份年份销售峰值销售峰值(亿美元亿美元)21 年销售年销售(亿美元亿美元)2021 年销年销售同比增长售同比增长Vistide西多福韦病毒聚合酶抑制剂巨细胞病毒感染1996-6/AmBisome两性霉素 B 脂质体多烯类抗真菌药真菌感染1997-8/5.423.9unoXome柔红霉素脂质体/急性髓系白血病1996-4/Tamiflu奥司他韦神经氨酸酶抑制剂流感1999-10/Viread替诺福韦酯核苷类似物HIV感染/慢性乙肝2001-10201611.91.1-40.0%Hepsera阿德福韦酯核苷类似物慢性乙肝2002-9/Emtriva恩曲他滨核苷类似物HIV感染2003-7/Truvada恩曲他滨 替诺福韦呋酯核苷类似物HIV感染2004-8201635.73.71-74.4%Atripla依非韦伦 恩曲他滨 替诺福韦酯核苷类似物HIV感染2006-7201336.51.45-58.5%Letairis安立生坦ETA拮抗剂肺动脉高压2007-620189.432.06-34.4%Ranexa雷诺嗪Nav1.5抑制剂稳定性心绞痛2006-120187.580.111.1%Complera恩曲利替核苷类似物HIV感染2011-8201614.62.58-4.1%请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-29-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告Stribild克比司特 艾维雷韦 恩曲他滨 替诺福韦酯核苷类似物HIV感染2012-8201619.141.89-3.6%Sovaldi索磷布韦NS5B抑制剂慢性丙肝2013-122014102.83/Zydelig艾德拉尼PI3K抑制剂慢性淋巴细胞白血病2014-720161.680.62-13.9%Harvoni来迪派韦 索磷布韦NS5A/5B 抑制剂慢性丙肝2014-102015138.642.12-22.1%Genvoya埃替拉韦 克比司特 恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染2015-11201846.2428.79-13.8%Epclusa索磷布韦 维帕他韦NS5A/5B 抑制剂慢性丙肝2016-6201735.114.62-8.6scovy恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染2016-4202018.6117-8.7%Odefsey恩曲他滨 利匹韦林 替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染2016-3202016.7215.68-6.2%Vemlidy替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染/慢性乙肝2016-11/8.1423.9%Yescarta阿基仑赛CD19 CAR-T淋巴瘤2017-10/6.9523.4%Vosevi伏西瑞韦 索磷布韦 维帕他韦NS3/4A/5A/5B抑制剂慢性丙肝2017-7/Biktarvy比克替拉韦 恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染2018-2/86.2418.8%Symtuza达芦那韦 克比司特 恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺核苷类似物HIV感染2018-7/5.318.8%TecartusBrexu-celCD19 CAR-T淋巴瘤2020-7/1.76300.0%Trodelvy戈沙妥珠单抗TROP2ADC三阴乳腺癌2020-4/3.8675.5%Veklury瑞德西韦核苷类似物COVID 192020-10/55.6598.0%LenacapavirGS-6207HIV-1 capsid抑制剂HIV感染2022-12/资料来源：医药魔方，吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理图图 32、吉利德历年产品销售额、吉利德历年产品销售额（百万美元）（百万美元）按品种区分按品种区分资料来源：吉利德公司财报，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-30-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告3.3、抗病毒领域布局：、抗病毒领域布局：PrEP 市场潜力大，长效制剂推动未来增长市场潜力大，长效制剂推动未来增长吉利德作为全球抗病毒药物研发的领导者，创造了全球多项第一，Hepsera 是首个治疗慢性乙肝的核苷酸药物、Atripla 是首个治疗 HIV 的单片复方制剂、Truvada 是首个获批 HIV 暴露前预防的药物、Sovaldi 是首个高效治愈慢性丙肝的药物、Epclusa 是首个泛基因型慢性丙肝治疗药物、Biktarvy 是目前最畅销的 HIV药物、Hepcludex是首个治疗丁肝的药物、Veklury 是首个获批的新冠药物。图图 33、吉利德历年上市的历抗病毒产品、吉利德历年上市的历抗病毒产品资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理公司目前绝大多数的收入贡献还是来自于 HIV 药物，约占 60%。公司认为未来HIV 药物将保持 2%-3%的年复合增长，暴露前预防（PrEP）以及长效制剂会是重要的市场驱动力，使用 PrEP 的人群预计到 2030 年将翻倍，从目前的 30 万人增长至 60 万人，该类人群更倾向于使用长效制剂而不是每日服药，目前每日的口服药仍占据绝大部分市场，长效制剂的市场份额预计将快速提升。每日的口服药中，公司的 Biktarvy 有望持续引领市场，半年注射一次的 Lenacapavir 已于2022 年 12 月获得 FDA 批准上市，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药 HIV 感染的成年患者，未来将成为 HIV 长效疗法当中的基础药物。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-31-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 34、吉利德、吉利德 21Q1-22Q3 产品收入按治疗领域区分产品收入按治疗领域区分图图 35、长效制剂有望促进、长效制剂有望促进 PrEP 市场加速增长市场加速增长资料来源：吉利德公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理图图 36、长效制剂市场份额将快速提升、长效制剂市场份额将快速提升资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理2022 年 10 月 24 日，吉利德公布了 Biktarvy 的 BICSTaR 真实世界研究的最新结果以及两项三期研究（1489 研究和 1490 研究）最新的五年数据。BICSTaR 研究24 个月的随访分析结果显示，97%(n=104/107)的初治受试者及 95%(n=497/521)的经治受试者在 24 个月时实现了病毒学抑制，中断率 14%，7%受试者因药物相关不良事件而停药，最常报告的药物相关不良事件为体重变化（3%）和抑郁（1%）。在 1489 研究和 1490 研究中，受试者先基于盲法接受多替拉韦联合两种核苷反转录酶抑制剂治疗 144 周，随后在长达 96 周的开放标签扩展期中转为接受 Biktarvy 治疗，结果同样表明 Biktarvy 对经治 HIV 感染者具有高疗效、持续的安全性和较高的耐药屏障。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-32-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 37、Biktarvy 五年数据优异五年数据优异资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理Lenacapavir 是全球 first in class 的 HIV 衣壳抑制剂，HIV 衣壳能够为 HIV 内部的遗传物质和复制所需的酶提供保护，衣壳抑制剂可干扰 HIV 生命周期多个关键步骤破坏其衣壳，从而抑制由病毒衣壳介导的 HIV-1 前病毒 DNA 的摄取、组装和释放，以及病毒衣壳核心的形成，目前对其他现有药物类型没有已知的交叉耐药性。Lenacapavir 既可注射也可口服，半衰期长，与其他药物联用可作为 HIV长效治疗方案，目前公司管线中有多个组合方案，皆围绕 Lenacapavir 展开；作为 PrEP 方案，仅需每半年注射一次且不需要联用，目前正在临床 III 期阶段中。图图 38、HIV 衣壳抑制剂作用机制衣壳抑制剂作用机制资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-33-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 39、抗、抗 HIV 药物管线围绕长效制剂展开布局药物管线围绕长效制剂展开布局资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理3.4、抗肿瘤领域布局：、抗肿瘤领域布局：CAR-T、TROP2 ADC、CD 47抗肿瘤领域将是吉利德未来发展的重要方向，公司在抗肿瘤领域目前主要有三款产品，分别是 Yescarta（CD19 CAR-T）、Tecartus（CD19 CAR-T）以及 Trodelvy（TROP2 ADC），3 款产品 2021 年合计收入已经突破 10 亿美元，2022 年前三季度合计收入已经达到 15 亿美元，公司预计到 2030 年抗肿瘤业务的收入占总收入的比例将至少达到 1/3。图图 40、2030 年吉利德肿瘤业务占比预计将达年吉利德肿瘤业务占比预计将达 1/3资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理 细胞疗法：治疗线数前推，有望覆盖更多人群细胞疗法：治疗线数前推，有望覆盖更多人群吉利德的子公司 Kite 是全球细胞疗法的领导者，目前已有两款商业化的细胞疗法。其中 Yescarta 应用于大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者，是全球第二款上市的 CAR-T 细胞疗法（2017 年 10 月首次获批），诺华的 Kymriah 是全球第一款（2017 年 8 月首次获批），但 Yescarta 的销售额一直强于 Kymriah；Tecartus 是公司第二款上市的 CAR-T 细胞疗法，于 2021 年 10 月首次获批，应用于套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-34-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 13、吉利德、吉利德 CAR-T 细胞疗法布局细胞疗法布局适应症适应症细胞疗法细胞疗法靶点靶点临床代号临床代号阶段阶段人群数量人群数量大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）1LYescartaCD19ZUMA-12/ZUMA-23III 期临床65k2LYescartaCD19ZUMA-72022-4获批20k3L YescartaCD19ZUMA-12017-10获批8kKITE-363CD19/CD20/I 期临床滤泡性淋巴瘤（FL）2LYescartaCD19ZUMA-22III 期临床15k3L YescartaCD19ZUMA-52021-3获批8k套细胞淋巴瘤（MCL）R/RTecartusCD19ZUMA-22022-7获批6k急性淋巴细胞白血病（ALL）成人 R/RTecartusCD19ZUMA-32021-10获批2.5k儿童 R/RTecartusCD19ZUMA-4I/II期临床4k急性髓系白血病（AML）R/RKITE-222CLL-1/I 期临床32k资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理治疗线数向前推进，覆盖群体扩围，有望驱动销售金额高速增长。Yescarta 首次获批的适应症为大 B 细胞淋巴瘤 3L 治疗，目标人群数量仅为 8000 人；FDA 于2022 年 4 月批准了 Yescarta 的 2L 治疗适应症，目标人群增加了 2 万人；1L 治疗适应症正处于临床 III 期阶段，如果成功目标人群将增加 6.5 万人。公司细胞疗法产品 2017 年覆盖了 21 名病人，2021 年覆盖了 6800 名病人，预计 2025 年有望达到 25000 人以上。图图 41、全球主要细胞疗法产品收入、全球主要细胞疗法产品收入图图 42、细胞疗法覆盖人群有望持续增加、细胞疗法覆盖人群有望持续增加资料来源：吉利德公司财报，诺华公司财报，医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理Yescarta 大 B 细胞淋巴瘤 2L 治疗适应症的获批基于 ZUMA-7 的临床研究结果，与既往标准疗法相比，其延长无事件生存期（EFS）达 6.3 个月，两年内无疾病进展或无需其他癌症治疗的生存率达到既往标准治疗的 2.5 倍，标志着 CAR-T细胞疗法的重大突破。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-35-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 43、ZUMA-7 研究结果研究结果资料来源：NEJM，兴业证券与金融研究院整理公司目前处于临床阶段的 CAR-T 细胞疗法还有 KITE-363 和 KITE-222，皆处于临床 I 期。其中 KITE-363 靶向 CD19 和 CD20，由于 LBCL 复发患者中有 10%-20%会失去 CD19 表达，添加第二抗原靶点可以补偿 CD19 的损失，该款产品的CD19 臂是基于 Yescarta 设计的；KITE-222 靶向 CLL-1，AML 患者五年生存率低（50%），过去由于 AML 缺乏特定的靶点，相关疗法发展受到限制，目前CLL-1 靶点展现出了巨大潜力，由于目标人群数量多且需求未被满足，国内外企业也都在积极布局该靶点。图图 44、吉利德、吉利德 KITE-363 作用机制作用机制图图 45、吉利德、吉利德 KITE-222 作用机制作用机制资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理Trodelvy：吉利德实体瘤治疗布局的基石：吉利德实体瘤治疗布局的基石Trodelvy（戈沙妥珠单抗）于 2020 年 4 月获得 FDA 批准上市，是全球首个获批上市的靶向 TROP2 的 ADC 药物。TROP2 在多种实体瘤中高表达，被认为具有泛癌种治疗潜力。目前 Trodelvy 获批的适应症包括 2L 治疗三阴乳腺癌以及 2-3L治疗尿路上皮癌，2021 年销售额 3.8 亿美元，2022 年前三季度销售额 4.8 亿美元，向其他适应症拓展的临床试验正在进行中。Trodelvy 采用的载荷为 SN-38，具有 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-36-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告中等毒性，确保细胞毒性的同时限制对非 TROP2 表达组织的毒性，药物抗体比值高达 8，连接子可裂解。国内多家企业积极布局 TROP2 ADC，进度最快的为科伦药业的 SKB264，目前处于临床 III 期，其余都还处于临床 I 期。图图 46、TROP2 在多种实体瘤中高表达在多种实体瘤中高表达图图 47、戈沙妥珠单抗结构特点、戈沙妥珠单抗结构特点资料来源：Pharmacology&Therapeutics，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理表表 14、TROP2 ADC 药物在中国的进展药物在中国的进展通用名通用名类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段戈沙妥珠单抗ADC吉利德2022-6获批上市DS-1062ADC第一三共/AZIII 期SKB264ADC科伦/默沙东III 期DB-1305ADC映恩生物I 期ESG-401ADC诗健生物/联宁生物I 期BIO-106ADC百凯生物I/II期BL-M02D1ADCSystimmuneI 期BAT8003ADC百奥泰I 期DAC-002ADC多禧生物/君实生物I 期FDA018ADC复旦张江I 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理Trodelvy 已获批用于 2/3L 单药治疗三阴乳腺癌（TNBC）患者，吉利德在乳腺癌领域的布局主要围绕 Trodelvy 展开。三阴乳腺癌是乳腺癌恶性程度最高的分型，3 年生存率约为 25-28%，患者有较大的未被满足的临床需求，Trodelvy 也有潜力向前线以及早期阶段推进，目前 1L 治疗的两项注册临床正在开展中，新辅助治疗以及辅助治疗的注册临床也在计划当中。针对更为庞大的 HR /HER2-乳腺癌患者，Trodelvy 也已取得突破，在 2022 年 ESMO 大会上了汇报了 TROPiCS-02研究 OS 第二次期中分析结果，吉利德也已经提交了 3L 治疗的 sBLA，1/2L 治疗的注册临床也在计划当中。除了单药治疗，吉利德也计划开展更多联合用药方案的探索，包括 Keytruda(PD-1)、Magrolimab(CD 47)、GS-9716(MCL1)、Talzenna(PARP)、Piqray(PI3K)等。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-37-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 15、吉利德在乳腺癌的布局、吉利德在乳腺癌的布局适应症适应症方案方案阶段阶段人群数量人群数量三阴乳腺癌（TNBC）新辅助治疗/III 期临床计划中10k辅助治疗/III 期临床计划中40k1L PD-L1 Trodelvy K药III期临床24k1L PD-L1-TrodelvyIII期临床2/3Lmagrolimab(CD 47) 化疗2021-3 获批26kHR /HER2-乳腺癌1Lmagrolimab(CD 47) TrodelvyIII 期临床计划中120k2LTrodelvyIII 期临床计划中90k3L /提交 sBLA107k资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理在泌尿系统肿瘤领域，Trodelvy 已获批用于 2/3L 单药治疗尿路上皮癌（UC）患者，1L 治疗适应症正在进行探究性临床 II 期试验，采用与 PD-1 双药联合或三药联合的用药方案。针对前列腺癌的 2/3L 治疗，目前正在对与 A2aR/A2bR 拮抗剂etrumadenant 联用的方案进行探究，针对基层浸润性膀胱癌（MIBC）的临床试验也在计划当中。表表 16、吉利德在泌尿肿瘤的布局、吉利德在泌尿肿瘤的布局适应症临床代号方案阶段人群数量基层浸润性膀胱癌（MIBC）/计划中41k尿路上皮癌（UC）1LTROPHY-U-01Trodelvy K 药Trodelvy avelumab(PD-L1) 化疗Trodelvy zimberelimab(PD-1) domvanalimab(TIGIT)临床 II 期46k2/3LTROPiCS-04Trodelvy avelumab(PD-L1) 化疗临床 III期2021-4 获加速批准24k前列腺癌2/3LARC-6Trodelvy zimberelimab(PD-1) domvanalimab(TIGIT)临床 I/II 期48k资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理针对非小细胞肺癌（NSCLC），Trodelvy 单药治疗有望成为 2L 治疗的基础疗法。在 1L 治疗当中，吉利德的 ARC-10 受到关注，这是一项 TIGIT PD-1 的临床 III期试验，公司在 2022 年 Q3 业绩交流会上宣布对 ARC-10 的临床方案进行修正，将与标准疗法 Keytruda 直接进行头对头比较，不再包含化疗组，2023 年的数据更新将是影响 TIGIT 产品的重要事件。表表 17、吉利德在、吉利德在 NSCLC 的布局的布局适应症适应症临床代号临床代号方案方案阶段阶段PD-L1 表达表达人群数量人群数量非小细胞肺癌III期不可切除PACIFIC-8domvanalimab(TIGIT) I 药III 期临床PD-L1 28k1LARC-7domvanalimab(TIGIT) zimberelimab(PD-1) etrumadenant(A2aR/A2bR)II 期临床PD-L1 TPS500kARC-10domvanalimab(TIGIT) zimberelimab(PD-1)III 期临床PD-L1 TPS50%EVOKE-02Trodelvy K 药II 期临床/请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-38-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告2L EVOKE-01TrodelvyIII 期临床/120kTROPiCS-03TrodelvyII 期临床/NCT04827576magrolimab(CD 47) 多西他赛II 期临床/资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理吉利德在其他肿瘤领域也在积极探索当中，包括胰腺癌、MSS 结直肠癌、胃食管癌、头颈癌、子宫内膜癌等，主要围绕 TIGIT、CD 47、TROP2 ADC、CD 73几款产品的联用方案展开。表表 18、吉利德在其他实体瘤的布局、吉利德在其他实体瘤的布局适应症适应症临床代号临床代号方案方案阶段阶段人群数量人群数量胰腺癌1LARC-8quemliclustat(CD 73) zimberelimab(PD-1)临床 II 期75k2L30kMSS结直肠癌2LNCT02953782magrolimab(CD 47) 西妥昔单抗临床 I/II期110kARC-9etrumadenant(A2aR/A2bR) zimberelimab(PD-1)临床 II 期3L胃食管癌1LARC-21domvanalimab(TIGIT) zimberelimab(PD-1) 化疗临床 II 期68k2L 39k头颈癌1/2LNCT04854499magrolimab(CD 47) K药magrolimab(CD 47) K药 化疗magrolimab(CD 47) 多西他赛临床 II 期53k2LTROPiCS-03Trodelvy临床 II 期30k子宫内膜癌3L4k资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 CD47 单抗：吉利德血液瘤领域布局的基石单抗：吉利德血液瘤领域布局的基石CD47 属于免疫球蛋白超家族成员，广泛表达于细胞表面，介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。当正常细胞表面的 CD47 与巨噬细胞表面的 SIRP结合时，会释放“别吃我”信号，使其免于被巨噬细胞吞噬。然而多种癌细胞表面同样表达CD47 蛋白，使其也可以躲避免疫系统的攻击。因此通过对 CD47 及 SIRP之间的相互作用进行阻断，可以瓦解“别吃我”信号。图图 48、CD47/SIRP通路作用机制通路作用机制资料来源：吉利德公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-39-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告国内企业积极布局 CD47 靶向药物，以 CD47 单抗以及 PD-L1/CD47 双抗为主，目前国内进度最快的是信达生物的 CD47 单抗 letaplimab，骨髓增生异常综合征（MDS）适应症目前处于临床 III 期阶段，国内还有十余款产品处于临床 I 期阶段。表表 19、CD47 药物在中国的进展药物在中国的进展通用名通用名类别类别公司公司中国临床阶段中国临床阶段letaplimab单抗信达生物III 期莱法利单抗单抗康方生物II 期6MW3211双抗迈威生物II 期HX009双抗翰思生物II 期来佐利单抗单抗天境生物/艾伯维II 期SG12473双抗尚健生物I 期ZL-1201单抗再鼎医药I 期SH009双抗圣和药业I 期SHR-1603单抗恒瑞医药I 期HMPL-A83单抗和黄医药I 期TQB2928单抗正大天晴I 期BAT7104双抗百奥泰I 期金妥利珠单抗单抗金赛药业I 期F527单抗新时代药业I 期IMC-002单抗思路迪医药I 期IBI322双抗信达生物I 期MIL95单抗天广实/康诺亚I 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理吉利德的 magrolimab 是一款 first-in-class 靶向 CD47 的单抗，于 2020 年 3 月以49 亿美元现金收购 Forty Seven 获得，公司在血液肿瘤的整体布局围绕其展开。公司于 2022 年 1 月宣布，由于报告的可疑意外严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显的不平衡，FDA 暂停了 magrolimab 联合阿扎胞苷的部分临床。在进行审查之后，FDA 于 2022 年 4 月取消了一些部分临床暂停，针对 MDS 以及AML 的临床 III 期试验都已恢复患者入组。针对 MM 以及 DLBCL 患者，多种magrolimab 联用方案的探究性临床也正在进行中。表表 20、吉利德在血液瘤领域的布局、吉利德在血液瘤领域的布局适应症适应症临床代号临床代号方案方案阶段阶段人群数量人群数量骨髓增生异常综合征（MDS）1L HREHANCEmagrolimab 阿扎胞苷临床 III 期26k1L&r/r HR;2L LR5F9005magrolimab 阿扎胞苷临床 II期急性髓系白血病（AML）1LTP53mEHANCE-2magrolimab 阿扎胞苷临床 III 期44k1L unfitEHANCE-3magrolimab 阿扎胞苷 维奈克拉临床 III 期1L&r/rNCT04778410magrolimab MEC 方案临床 II期维持治疗magrolimab CC-486(口服阿扎胞苷)1L&r/r5F9005magrolimab 阿扎胞苷临床 II期多发性骨髓瘤（MM）r/rNCT04892446magrolimab 联用方案临床 II期15k弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）2L 5F9003magrolimab 联用方案临床 I/II期6k资料来源：吉利德公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-40-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告4、渤健：专注神经科学，阿尔兹海默病新药带来转机、渤健：专注神经科学，阿尔兹海默病新药带来转机渤健专注于神经科学，创始团队阵容强大，包括两位诺贝尔奖得主。公司拥有多项生物技术专利，早期依靠对外转让专利维持公司运转，但由于长时间没有实现盈利，一度迎来发展危机，科学家出身的 Walter Gilbert 被认为没有商业才能而因此下台，职业经理人 James L.Vincent 于 1985 年接任 CEO 后对公司进行彻底改革。公司依靠重组人干扰素、那他珠单抗、富马酸二甲酯多款产品奠定了在多发性硬化症（MS）领域的领先地位，随着几款产品陆续达到峰值，公司业绩近几年处于下滑趋势。神经科学领域新药研发难度大，公司深耕多年，在研管线不乏变革性疗法，包括阿尔兹海默病（AD）新药 Lecanemab、抗抑郁新药Zuranolone、渐冻症新药 Tofersen 等，有望将公司推向全新发展阶段。4.1、历史沿革回顾、历史沿革回顾渤健成立于 1978 年，创始人包括诺贝尔奖得主 Walter Gilbert 和 Phillip AllenSharp，是全球最早专注于神经和神经退行性疾病的生物科技公司之一。公司拥有强大的科学家团队，基础科研实力深厚，研发投入开支大，80 年代初期不得不依靠对外输出专利技术来保障公司发展。1985 年 James L.Vincent 接任公司CEO，对公司进行转型和改革，开始回购早期出售的专利技术。此后公司对外授权的产品也开始陆续获批上市，包括乙肝疫苗、乙肝诊断试剂、干扰素和干扰素，1991 年四款产品总销售额达 6 亿美元，公司营收超过 6000 万美元，实现扭亏为盈。1996 年公司首款重磅产品 Avonex（干扰素-1a）获批上市，2002 年销售突破 10亿美元，公司依靠 Avonex 实现了快速的成长，拥有足够现金后开始对外收购以扩充管线。2003 年公司完成了与利妥昔单抗原研公司 Idec 的合并，2004 年与Elan Pharmaceuticals 合作研发的那他珠单抗获批上市，2006 年收购 FumedicaArzneimittel 获得了重磅品种富马酸二甲酯的权益，2007 年从 Neurimmune 许可引进阿尔茨海默病药物 Aducanumab。公司深耕多发性硬化症（MS）的同时也在不断寻找新的增长点，包括生物类似药、脊髓肌萎缩症（SMA）、阿尔茨海默病（AD）、抗抑郁、帕金森病、中风、狼疮等。表表 21、渤健发展历程、渤健发展历程时间时间事件事件1978年在瑞士日内瓦创立，专注于神经科学领域，生物技术产业的先驱之一。两位创始人 Walter Gilbert 和 PhillipAllenSharp 分别在 1980年和 1993年获得了诺贝尔奖。1980年公司开始对外转让专利技术以维持公司运转，1984年亏损达到 1 亿美元，公司濒临破产，Gilbert被迫下台1985年职业经理人 James L.Vincent 出任公司 CEO，曾先后担任过雅培的首席运营官和联合健康与科学产品公司的总裁Vincent 对 Biogen 进行转型和改革，卖掉或关闭了欧洲业务，开始回购大部分专利并重新对外授权1986年FDA批准了先灵葆雅的重组干扰素，为公司对外授权产品1989年FDA批准了 GSK的重组乙肝疫苗，为公司对外授权产品依靠对外授权的产品，公司首次扭亏为盈，迎来发展转机1991年对外授权的产品包括乙肝疫苗、乙肝诊断试剂、干扰素和干扰素，总销售额达 6 亿美元，公司的营收首次超 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-41-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告过 6000万美元9月 20日于纳斯达克上市1996年5月 FDA批准 Avonex（干扰素-1a）的上市，用于治疗多发性硬化症1997年与默克达成了 1.45 亿美元合作协议，共同开发用于治疗哮喘和其他疾病的小分子抑制剂2003年与 Idec完成 66亿美元合并，将公司名称改为 Biogen Idec（百健艾迪）2004年11 月 FDA 批准了 Tysabri（那他珠单抗）的上市，用于治疗多发性硬化症，该产品由渤健与 ElanPharmaceuticals共同合作研发2006年5月以 2.5亿美元收购 Conforma Therapeutics，扩充肿瘤业务5月收购 FumedicaArzneimittel，获得富马酸二甲酯2007年1月以 1.2亿美元的价格收购 Syntonix Pharmaceuticals，获得两个长效凝血因子从 Neurimmune许可引进阿尔茨海默病药物 Aducanumab2010年1月 FDA加速批准了 Fampyra（达方吡啶）的上市，用于治疗多发性硬化症行走障碍2012年从 Ionis Pharmaceuticals获得 Spinraza（诺西那生）的全球市场权益与三星生物出资成立三星 Bioepis 公司，主要专注于生物类似药的开发2013年向 Elan Corporation 支付 32.5亿美元，购买 Tysabri 的全部权益3月 FDA加速批准了 Tecfidera（富马酸二甲酯）的上市，用于治疗多发性硬化症2014年8月 FDA批准了 Plegridy（聚乙二醇干扰素-1a）的上市，用于治疗多发性硬化症2015年1月以 6.75亿美元的价格收购 Convergence Pharmaceuticals，布局小分子钠通道阻断止痛药物的开发重新启用名称“Biogen”2016年12月 FDA批准 Spinraza（诺西那生）的上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症公司宣布将其血友病药物业务（Eloctate和 Alprolix）分拆为一家上市公司，分拆后的公司将被称为 Bioverativ2017年Fampyra（达方吡啶）从有条件上市许可转变为标准上市批准与 Alkermes 签订全球许可和合作协议，共同开发和商业化 Vumerity（富马酸地洛西美）2018年Bioverativ被赛诺菲收购与 Ionis Pharmaceuticals达成十年合作协议，共同开发神经疾病领域新型反义寡核苷酸候选药物2019年3月宣布 Aducanumab 的 3 期临床试验暂停，公司股价开始大幅下跌3 月以 8.77 亿美元收购英国基因疗法公司 Nightstar Therapeutics，专注于基于腺相关病毒的基因治疗遗传性视网膜疾病10月推翻了此前的无效性分析结果，宣布将继续推进 Aducanumab 项目10月 FDA批准了 Vumerity（富马酸地洛西美），用于治疗多发性硬化症2020年1月与 Denali 达成合作协议，共同开发和推广 Denali 的 LRRK2 小分子抑制剂 DNL151，用于治疗帕金森病2月和 Sangamo Therapeutics 宣布了一项全球许可协议，以开发用于神经肌肉和神经系统疾病的化合物11月以 6.5亿美元收购 Sage Therapeutics，并支付 8.75亿美元的预付款以共同开发多种抑郁症治疗方法2021年6月 FDA批准了 Aduhelm（aducanumab）的上市，用于治疗阿尔茨海默病6月 FDA授予 Lecanemab 突破性疗法称号，用于治疗阿尔兹海默病的潜在药物2022年宣布决定撤回 Aduhelm在欧洲的上市申请以 23亿美元出售三星 Bioepis公司股权9月宣布 Lecanemab达到 3 期临床试验与患者认知和功能相关的主要终点和所有关键次要终点资料来源：Zippia，兴业证券经济与金融研究院整理4.2、基础财务数据以及主要产品、基础财务数据以及主要产品与 Idec 合并后，在 Avonex 和 Rituxan 的销售推动下公司营收开始快速增长，2004 年至 2014 年的复合增速约 16%，Avonex 在 2014 年达到销售峰值，此后公司营收增速开始放缓，2014 年至 2019 年复合增速约 8%；由于市场竞争加剧，随着富马酸二甲酯、CD20 产品销售分成以及诺西那生也相继达到峰值，公司缺少接力产品，2019 年营收开始下滑，2021 年实现营收 109.8 亿美元，同比下降18.3%，公司预计 2022 年全年营收为 100.0-101.5亿美元，同比下降 7.6%-8.9%。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-42-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 49、渤健历年营业收入及同比增速、渤健历年营业收入及同比增速图图 50、渤健历年净利润及同比增速、渤健历年净利润及同比增速资料来源：渤健公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：渤健公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理近年来公司 R&D 费用率整体控制在 20%左右，2021 年研发费用的增加主要是由于与 Sangamo、Denali 和 Sage 合作产生的预付款费用。2020 年和 2021 年的SG&A 费用率有显著提升，主要是为了用于支持 Aduhelm 的商业化，但由于Aduhelm销售远不及预期，公司在 2022年实施了一系列缩减成本的措施。图图 51、渤健历年、渤健历年 R&D 费用及营收占比费用及营收占比图图 52、渤健历年、渤健历年 SG&A 费用及营收占比费用及营收占比资料来源：渤健公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：渤健公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司首款产品 Avonex 于 1996 年获批上市，2014 年销售峰值达到 30 亿美元，是推动公司成长为 Biopharma 的重磅品种。公司 2003 年与 Idec 完成合并，此后CD20 产品的销售分成也成为了公司收入的重要来源。2004 年获批的那他珠单抗和 2013 年获批的富马酸二甲酯使得公司延续了在多发性硬化症（MS）领域的领先优势，富马酸二甲酯 2019 年销售峰值达 44 亿美元。除了 MS，公司在其他疾病领域的布局成果也开始逐步落地，诺西那生于 2016 年获批上市，是全球首款脊髓性肌肉萎缩症治疗药物；阿杜卡尼单抗于 2021 年获批上市，全球首个获批用于治疗阿尔茨海默症的 A单抗，公司同靶点的 Lecanemab 也宣布 III 期临床达到主要终点，PDUFA 日期定为 2023 年 1 月 6 日，上市后有希望成为下一个“重磅炸弹”药物。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-43-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 22、渤健目前在售主要产品、渤健目前在售主要产品商品名商品名通用名通用名靶点及机制靶点及机制主要适应症主要适应症FDA 批批准日期准日期达峰达峰年份年份销售峰值销售峰值(亿美元亿美元)21 年销售年销售(亿美元亿美元)2021 年销售年销售同比增长同比增长Avonex重组人干扰素-1a重组 IFN多发性硬化症1996-5201430.112.1-19.0%Rituxan利妥昔单抗CD20单抗非霍奇金淋巴瘤1997-11/Zevalin替伊莫单抗CD20放射免疫非霍奇金淋巴瘤2002-220040.2/Amevive来伐西普CD58-Fc融合蛋白斑块状银屑病200320050.5/Tysabri那他珠单抗CD49d单抗多发性硬化症2004-11/20.66.0%Fumaderm富马酸酯Nrf2激活剂斑块状银屑病200620140.630.1-8.3mpyra达方吡啶K channel激动剂多发性硬化症行走障碍2010-1/1.11.9%Tecfidera富马酸二甲酯Nrf2激活剂多发性硬化症2013-3201944.319.5-49.2%Gazyva奥妥珠单抗CD20单抗慢性淋巴细胞白血病2013-11/Alprolix艾诺凝血素IX-Fc融合蛋白B 型血友病2014-320163.3/Eloctate重组人凝血因子 VIII融合蛋白VIII-Fc融合蛋白A型血友病2014-620165.1/Plegridy聚乙二醇干扰素-1aIFN类似物多发性硬化症2014-820174.93.6-7.5%Zinbryta达利珠单抗CD25单抗多发性硬化症2016-520170.5/Spinraza诺西那生SMN2反义疗法脊髓性肌肉萎缩2016-12201921.0019.1-7.2%Ocrevus奥瑞珠单抗CD20单抗多发性硬化症2017-3/Flixabi英夫利西单抗生物类似药TNF-单抗类风湿性关节炎2017-4/1.01.0%RituxanHycela利妥昔单抗 重组人玻璃酸酶重组 HAase;CD20单抗慢性淋巴细胞白血病；弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2017-6/Benepali依那西普生物类似药TNFR2 融合蛋白类风湿性关节炎、银屑病2019-4/5.03.5%Imraldi阿达木生物类似药TNF-单抗类风湿性关节炎2019-7/2.37.9%Vumerity富马酸地洛西美Nrf2激活剂多发性硬化症2019-10/4.1540.6uhelm阿杜卡尼单抗A单抗阿尔兹海默病2021-6/0.03/资料来源：医药魔方，渤健公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理注：利妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥瑞珠单抗以及 Rituxan Hycela 由罗氏销售；Alprolix和 Eloctate的权益于 2018年被赛诺菲收购图图 53、渤健历年产品销售额、渤健历年产品销售额（百万美元）（百万美元）按品种区分按品种区分资料来源：渤健公司财报，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-44-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告4.3、领先的阿尔茨海默病临床组合、领先的阿尔茨海默病临床组合阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿且进行性发展的慢性神经系统退行性疾病，以记忆障碍、语言功能和其他认知能力衰退为主要症状，可导致患者精神行为异常。AD 已成为全球重要的公共卫生问题：高患病率：高患病率：跟据 2019 年世界阿尔茨海默病报告，全球 AD 患者人数已高达 5000 万，预计 2050 年将增加至 15200 万。根据认知症老年人照护服务现状与发展报告，中国现有 AD 患者约 1507 万，2050 年将增至 2898 万；高致死率：高致死率：在美国是排名第 6 的死亡原因，在中国是排名第 5 的死亡原因，中国每年因 AD死亡的人数约 32 万；高经济负担：高经济负担：根据The China Alzheimer Report 2022，2015 年中国 AD 患者的年治疗费用约为 1677.4 亿美元，预计到 2050 年将达到 1.8万亿美元。AD 的发病机制复杂，尚未完全确定，目前最普遍的假说有-淀粉样蛋白沉积假说和 Tau 蛋白过度磷酸化假说：-淀粉样蛋白沉积假说：淀粉样蛋白沉积假说：-淀粉样蛋白（A）是淀粉样前体蛋白（APP）的水解产物，A单体（monomers）最开始可聚集形成寡聚物（oligpmers），再进一步形成纤维（fibrils），纤维会进一步聚集成为斑块（plaque），难溶性斑块的产生会导致突触功能障碍、炎症和神经元死亡，损害患者的认知功能。同时，A的沉积也会促进 Tau蛋白的过度磷酸化，使 AD 的症状加重。Tau 蛋白过度磷酸化假说：蛋白过度磷酸化假说：Tau 蛋白存在于神经元轴突中，通过与微管相关蛋白结合，促进和维持微管的组装。当蛋白激酶活性增强、蛋白磷酸酶活性相对减弱时，Tau 蛋白就会过度磷酸化，降低与微管结合和促进微管组装的能力，导致神经元纤维缠结的形成，同样会导致突触功能障碍、炎症和神经元死亡。图图 54、AD 发病机制发病机制资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-45-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告公司拥有行业内领先的 AD 药物管线，Aducanumab 于 2021 年 6 月获得 FDA批准上市，是自 2003 年以来 FDA 批准的首个治疗 AD 的新药，也是全球首个获批用于治疗 AD 的 A单抗。公司的另一款 A单抗 Lecanemab 也达到的主要终点和所有次要终点，PDUFA 日期为 2023 年 1 月 6 日，有希望在2023Q1 获批上市。此外，公司与 Ionis 共同开发的靶向 Tau 的反义寡核苷酸疗法（ASO）预计也将在 2023 年启动 II 期临床试验。表表 23、渤健、渤健 AD 在研管线在研管线项目项目靶点靶点形式形式临床前临床前I 期期II 期期III 期期上市上市AducanumabA单抗2021-6获批LecanemabA单抗2023-1-6 PDUFABIIB080Tau反义寡核苷酸2022年内开展BIIB113O-GlcNAc小分子ATV-Amyloid-A单抗未披露A单抗未披露未披露小分子资料来源：渤健公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理多款靶向 A的新药宣告失败，基于 A沉积假说的开发思路一度受到质疑。全球范围内，宣布临床 III 期未达到重要终点的 A新药包括强生的 Bapineuzumab、礼来的 Solanezumab、罗氏的 Crenezumab 和 Gantenerumab，Aducanumab 于 2021年 6 月获得 FDA 批准，是全球首款获批用于治疗 AD 的 A靶向药。2022 年 11月以来，两款产品先后宣布取得进展，礼来的 Donanemab 在 3 期临床中头对头击败 Aducanumab，淀粉样斑块清除能力更强；渤健的 Lecanemab 在 3 期临床中取得成功，主要临床终点 CDR-SB 在统计学上具有显著差异（p0.001）。国内企业中目前仅有恒瑞医药的 SHR-1707 进入到临床阶段，处于临床 I 期，于 2021 年4 月启动。表表 24、A抗体关键临床试验数据对比抗体关键临床试验数据对比通用名通用名公司公司临床代号临床代号适应症适应症对照组对照组开始时间开始时间结束时间结束时间主要终点主要终点结果结果Bapineuzumab强生/辉瑞ELN115727-301轻度至中度安慰剂2007-122012-478周 ADAS-cog118.5 vs 8.7(p=0.80)ELN115727-3022007-122012-67.1 vs 7.4(p=0.64)Solanezumab礼来EXPEDITION 1轻度至中度安慰剂2009-52012-480周 ADAS-cog113.8 vs 4.5(p=0.24)EXPEDITION 22009-52012-65.3 vs 6.6(p=0.06)Crenezumab罗氏CREAD 1前兆至轻度(早期)安慰剂2016-32019-577周 CDR-SB-0.17(p=0.63)CREAD 22017-32019-6-0.17(p=0.63)Gantenerumab罗氏GRADUATE I前兆至轻度(早期)安慰剂2018-62022-9116周 CDR-SB-0.31(p=0.0954)GRADUATE II2018-82022-9-0.19(p=0.2998)Aducanumab渤健/卫材ENGAGE前兆至轻度(早期)安慰剂2015-82019-878周 CDR-SB 0.03(p=0.8330)EMERGE2015-92019-8-0.39(p=0.0120)Donanemab礼来TRAILBLAZER-ALZ 4前兆至轻度(早期)Aducanumab2021-112022-932周淀粉样斑块清除率37.9%vs 1.6%Lecanemab渤健/卫材ClarityAD前兆至轻度(早期)安慰剂2019-32022-1172周 CDR-SB1.21 vs 1.66(p0.001)资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理注：ADAS-cog11：阿尔茨海默病评定量表认知部分，评分范围为 0-70 分，分数越高认知能力越差；CDR-SB：临床痴呆评分量表，评分范围为0-18分，分数越高表示痴呆越严重。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-46-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告Aducanumab 两项两项 III 期临床结果存在矛盾，临床获益不明确，期临床结果存在矛盾，临床获益不明确，FDA 基于替代终基于替代终点加速审批。点加速审批。在 EMERGE 研究中，高剂量 Aducanumab 患者组的 CDR-SB 得到了改善（-0.39，p=0.0120），但 ENGAGE 研究中高剂量 Aducanumab 患者组的CDR-SB 的表现更差且没有显示出统计学差异（0.03，p=0.8330），多位专家认为与药物引发的大脑肿胀或出血等不良反应风险相比，没有展现出明显的临床获益。但相较于以往几款 A靶向药，Aducanumab 能够能著降低 AD 患者大脑中的 A水平，基于 A沉积假说，降低 A水平能够改善患者认知水平，FDA 通过加速审批途径，以此作为替代终点，仍然批准了 Aducanumab 的上市。图图 55、Aducanumab 两项两项 III 期临床研究临床结果期临床研究临床结果资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理Aducanumab 在争议声中获批后，商业化表现并不及预期，在争议声中获批后，商业化表现并不及预期，2022 年前三季度销年前三季度销售额为售额为 450 万美元。万美元。Aducanumab 在欧洲的上市申请被拒绝，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）将 Aducanumab 在美国联邦医疗保险内的覆盖范围仅限于参加临床试验的患者，公司已终止了真实世界研究。图图 56、Aducanumab 能够降低能够降低 AD 患者大脑中的患者大脑中的 A水平水平资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-47-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告Lecanemab 作用靶标与作用靶标与 Aducanumab 存在差异，与可溶性存在差异，与可溶性 A聚合体的亲和力更聚合体的亲和力更强。强。A从单体聚集成为斑块，中间还存在不同的形态，不同药物靶向的形态不同，Aducanumab 主要与纤维（fibrils）结合，而 Lecanemab 主要与原纤维（protofibrils）结合，原纤维是纤维的上一阶段，分子量更小、溶解性更好。图图 57、不同、不同 A单抗结合的单抗结合的 A形态存在差异形态存在差异资料来源：Nature，兴业证券与金融研究院整理研究者横向对比了 Lecanemab、Aducanumab 和 Gantenerumab 对 A各种形式聚合物的结合能力，结果显示 Lecanemab 结合 75-300kD 较小原纤维的亲和力是Gantenerumab 的 10 倍、Aducanumab 的 100 倍；对于 300-500kD 的较大的原纤维，Lecanemab 亲和力则是 Aducanumab 的 25 倍。图图 58、Lecanemab 与可溶性与可溶性 A聚合体的亲和力更强聚合体的亲和力更强资料来源：卫材公司官网，兴业证券与金融研究院整理Lecanemab 是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的 A靶向药。靶向药。2022 年 11 月 29 日，卫材公布了 Lecanemab 用于治疗 AD 的 III 期临床研究Clarity AD 的全部数据，研究达到了主要终点，与安慰剂组相比，Lecanemab 组患者 18 个月期间 CDR-SB 评分恶化速度减缓了 27%，评分差异值为-0.451（p=0.00005），具有高度统计学意义的变化。所有关键的次要终点也都达到了具 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-48-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告有高度统计学意义的结果，包括患者大脑中淀粉样蛋白水平、ADAS-cog14 评分、ADCOMS 评分、ADCS MCI-ADL 评分。图图 59、Clarity AD 研究达到主要终点研究达到主要终点资料来源：卫材公司官网，兴业证券与金融研究院整理Lecanemab 的安全性相对较好。的安全性相对较好。Lecanemab 组和安慰剂组的死亡率分别为 0.7%和 0.8%，没有发现与治疗或 ARIA 相关的死亡，发现严重不良事件的比例分别为 14%和 11.3%，治疗相关不良反应（TEAE）发生率分别为 88.9%和 81.9%。Lecanemab 组最常见的不良反应为输液相关反应（26.4%）、ARIA-E（水肿/渗出性改变；12.6%），其中 ARIA-E 中 91%为轻度至中度，78%无症状，71%发生在治疗的前 3 个月，81%在发生 4 个月内消退。在随后的开放标签扩展研究中，Lecanemab 组出现了 2 例死亡案例，均存在明显的合并症以及抗凝治疗导致的大出血或死亡的危险因素，研究者评估认为该死亡病例与 Lecanemab 治疗无关。图图 60、Lecanemab 的安全性相对较好的安全性相对较好资料来源：卫材公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-49-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告4.4、引领神经领域变革型疗法，迈入发展新阶段、引领神经领域变革型疗法，迈入发展新阶段AD 药物 Lecanemab 以及抗抑郁新药 Zuranolone 有希望将渤健推向新一轮增长周期，同时公司积极在其他治疗领域寻求突破性治疗方案，包括遗传性神经发育障碍、帕金森病及运动障碍、中风、狼疮等，以上疾病领域新药研发难度大且存在巨大的未被满足临床需求，取得突破后公司将迈入全新的发展阶段。图图 61、渤健布局领域持续拓展、渤健布局领域持续拓展资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理表表 25、渤健主要在研管线（除渤健主要在研管线（除 AD）疾病领域疾病领域药物药物靶点靶点形式形式适应症适应症临床前临床前I 期期II 期期III 期期上市申请上市申请合作方合作方神经精神病学ZuranoloneGABAA小分子重度抑郁症Sage产后抑郁症神经肌肉疾病TofersenSOD1反义疗法肌萎缩侧索硬化症2023-4-25 PDUFAIonisBIIB105ATXN2反义疗法肌萎缩侧索硬化症Ionis神经血管病BIIB093SUR小分子大面积脑梗死Remedy脑挫伤BIIB131sEH/PLG小分子急性缺血性卒中TMS狼疮BIIB133CD40L单抗系统性红斑狼疮NektarBIIB059BDCA2单抗系统性红斑狼疮/皮肤性红斑狼疮遗传性神经发育障碍BIIB121UBE3A反义疗法快乐木偶综合症Ionis多发性硬化症OrelabrutinibBTK小分子多发性硬化症诺诚健华BIIB091BTK小分子多发性硬化症/BIIB107VLA4单抗多发性硬化症/神经性疼痛BIIB074Nav1.7小分子三叉神经痛Convergence小纤维神经病变帕金森病与BIIB122LRRK2小分子帕金森病Denail 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-50-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告运动障碍BIIB124GABAA小分子特发性震颤SageBIIB094LRRK2反义疗法帕金森病IonisBIIB118CK1小分子睡眠-觉醒节律紊乱/BIIB101SNCA反义疗法多系统萎缩IonisBIIB132ATXN-3反义疗法脊髓小脑性共济失调Ionis资料来源：渤健公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理Zuranolone：快速起效的抗抑郁新药：快速起效的抗抑郁新药Zuranolone 是一款快速起效、每日一次、持续两周的口服抑郁新药，重度抑郁症（MDD）适应症获 FDA 授予突破性疗法和快速通道资格，产后抑郁症（PPD）适应症获快速通道资格。2022 年 12 月 6 日，渤健与 Sage 宣布已完成向 FDA 提交 Zuranolone 两项适应症的 NDA。目前国内企业也有同类产品进入临床阶段，翰森制药的 HS-10353（口服）和腾盛博药的 BRII-296（长效注射）目前都处于临床 I 期阶段。图图 62、Zuranolone 的特点及优势的特点及优势资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质，其功能紊乱与一系列神经精神疾病密切相关。GABA 的快速抑制作用主要由 GABAA 受体介导，该靶点的药物（西泮类药物、苯二氮卓类药物、丙泊酚）被广泛用于抗焦虑、镇静和全身麻醉，但这些传统药物的抗抑郁效果并不理想。Sage 的Brexanolone 于 2019 年 3 月获得 FDA 批准用于治疗 PPD，成为全球首个靶向GABAA 受体的抗抑郁新药，也实现了 PPD 治疗药物零的突破，但是需要连续静脉滴注 60 小时是其最大的劣势。Zuranolone 是 Brexanolone 的升级产品，属于GABAA 受体正向变构调节剂，优化了针对突触和突触外 GABA 受体的选择性以及口服给药的药代动力学特征，实现了口服给药。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-51-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 63、Zuranolone 的作用机制的作用机制资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理Zuranolone 目前有 6 项取得阳性结果的临床研究，其中 ROBIN、SKYLARK、MDD-201B、MOUNTAIN、WATERFALL 证明了单药治疗的效果，CORAL 表明Zuranolone 联合抗抑郁标准疗法（ADT）能够更快为患者带来获益，为其作为附加疗法提供支持。图图 64、Zuranolone 的临床研究结果的临床研究结果资料来源：Sage公司官网，兴业证券与金融研究院整理Tofersen：首个申报上市的：首个申报上市的 ASL 基因靶向药物基因靶向药物肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”，是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，ALS 在全球范围内的发病率约为 510 万710 万。目前 FDA 只批准了三种治疗 ALS 的药物，2022 年 9 月批准了 Amylyx 的 Relyvrio，另外两款为 1995 年上市的利鲁唑和 2017 年上市的依达拉奉，后两款药物仅能延长 2-3 个月生存期，亟需有效治疗的药物。ALS 病机制尚不明确，普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果，目前已知的较为常见的致病基因包括 C9orf72（7%）、SOD1（2%）、TARDBP（1%）、请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-52-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告FUS（1%）。其中超氧化物歧化酶 1（SOD1）早在 1993 年被发现，SOD1 能将细胞产生的过氧化物转化成过氧化氢和氧气，突变的 SOD1 则无法实现该功能，从而造成神经元氧化损伤，出现神经肌肉功能损伤，其他致病机理也在被不断挖掘。图图 65、ALS 各基因突变人群所占比例各基因突变人群所占比例资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理Tofersen 是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过创建的单链寡核苷酸分子与SOD1 mRNA 以碱基互补配对的方式特异性结合，从而阻止 SOD1 蛋白的产生，旨在减缓 ALS 的疾病进展。Tofersen 的 3 期临床研究 VALOR 未达到主要终点，Tofersen 组第 28 周 ALS 功能评估量表-修订版（ALSFRS-R）评分平均降低 6.98，安慰剂组平均降低 8.14，无统计学差异（p=0.97），但在多项次要和探索性研究中看到了积极信号，Tofersen 组的脑脊液 SOD1 浓度降低了 29%、血浆中的神经轻丝链浓度降低了 60%，有希望通过替代终点获得 FDA 的加速批准，PDUFA日期定于 2023 年 4 月 25 日。BIIB059：BDCA2 靶点有望成为靶点有望成为 SLE 与与 CLE 的新希望的新希望研究表明约 60%的系统性红斑狼疮（SLE）患者存在 I 型干扰素（Type-IIFN）高表达特征，诺华的 Anifrolumab 能够与 Type-I IFN 的受体结合，阻断其活性来实现治疗效果，公司的 BIIB059 则是直接抑制 Type-I IFN 的产生。浆细胞样树突状细胞（pDC）被认为是 Type-I IFN 的主要来源，其表面血液树突状细胞抗原 2（BDCA2）的高表达与 Type-I IFN 的释放密切相关，BIIB059 与 BDCA2的结合能够导致 BDCA2 从 pDC 的细胞表面快速内化，从而抑制 Type-I IFN 的产生。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-53-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 66、BIIB059 的作用机制的作用机制资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理BIIB059 是目前唯一进入临床阶段的 BDCA2 靶向药。公司于 2022 年 9 月公布了II 期临床 LILAC 的积极结果：针对 SLE 患者，第 28 周 450mg 剂量试验组活性关节（疼痛或有炎症）减少 15.0，安慰剂组减少 11.6，p=0.04；针对皮肤红斑狼疮（CLE）患者，第 16 周 150mg 剂量试验组 CLE 面积和严重程度指数活性（CLASI-A）评分相较于安慰剂组的基线变化差异为 33.4%，目前针对 CLE 的II/III 期临床研究 AMETHYST 也已于 2022 年 9 月启动。BIIB122：唯一进入临床：唯一进入临床 III 期的期的 LRRK2 靶向药靶向药帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（AD）；PD 在欧美国家 60 岁以上老年人中发病率达到 1.6%，在我国为 1.4%。PD 患者确诊时约有高达 60%的多巴胺能神经元已发生退变，富亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）的突变是 PD 最常见的遗传危险因素，LRRK2 激酶活性的增加被认为会损害溶酶体功能，进而加重了神经元中毒性蛋白的积聚，导致多巴胺能神经元死亡，因此抑制 LRRK2 是治疗 PD 的潜在有效策略。图图 67、BIIB122 的作用机制的作用机制资料来源：渤健公司官网，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-54-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告BIIB122 是目前唯一进入临床 III 期的 LRRK2 靶向药。公司于 2021 年 5 月公布了 I/Ib 期临床研究的积极结果，BIIB122 参与了靶点调控和下游信号通路，并且实现了尿液中溶酶体脂质 BMP（溶酶体功能的生物标志物）水平的剂量依赖性减少。公司于 2022 年 5 月启动了在无 LRRK2 突变患者中的 2b 期临床研究LUMA，9 月启动了在 LRRK2 突变患者中的 3 期临床 LIGHTHOUSE。5、再生元：技术平台实力强，遗传学研究中心布局未来、再生元：技术平台实力强，遗传学研究中心布局未来再生元属于技术平台型公司，强大的技术平台，使得公司相较于其他公司的研发效率更高、研发成本更低，外部企业积极寻求与之合作，公司也得以在长期没有产品销售的情况下独立自主发展。公司重磅品种阿柏西普销售金额目前仍保持增长，8mg 剂量有望进一步延长产品生命周期；度普利尤单抗仍有巨大的待挖掘空间，全球销售峰值有望超过 130 亿欧元；得益于高效的技术平台，公司快速开发出新冠中和抗体，也给公司带来了丰厚的回报。公司短期内预计会有多款产品递交 BLA 或 sBLA，包括 8mg 阿柏西普、度普利尤单抗慢性自发性荨麻疹适应症、C5 单 抗 Pozelimab、CD20/CD3 双 抗 Odronextamab、BCMA/CD3 双 抗Linvoseltamab。依托再生元遗传学研究中心，公司也在积极和初创 biotech 合作，布局下一代技术平台，包括基因疗法、RNAi 疗法、细胞疗法等。5.1、历史沿革回顾、历史沿革回顾再生元成立于 1988年，创始人 Leonard Schleifer 此前为康奈尔大学医学院的年轻神经学家，次年加入公司的 George Yancopoulos 此前也是哥伦比亚大学备受尊敬的年轻分子免疫学家，学术背景深厚。公司 1990 年在 Science 杂志上首次发表文章，成为当年被引最多的神经生物学领域论文，公司也因此名声大噪，获得安进1500 万美元协议款，并在 1991 年成功 IPO 上市。公司最初抱以厚望的 2 款生长因子药物 CNTF 和 BDNF 的 III 期临床试验先后失败，此后开始积极需求变革，1995 年说服 Roy Vagelos 加入公司，Roy Vagelos 曾任默沙东研发部负责人以及CEO，研发和商业化经验丰富。在 Roy Vagelos 的指导下，公司调整战略，不再受限于神经系统疾病领域，加强对细胞受体的研究并切入到其他疾病领域。公司将强劲的基础研发实力转换为技术平台，包括 Traps 技术平台以及VelociSuite 技术平台，由于公司的技术平台实力出众，外部药企积极与再生元展开合作，公司也因此在无产品销售的阶段能够有足够的资金来支撑自身产品的研发。成立 20 年后，公司的首款产品列洛西普于 2008 年获批上市，是首个治疗罕见病 Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征（CAPS）的药物，但销售额并不理想。2011 年重磅产品阿柏西普获批上市，公司营业收入及净利润开始快速增长，同时进入到产品获批的密集期。强大的技术平台也是公司能够快速开发新冠中和抗体的原因，2021年再生元新冠中和抗体全球销售额达 75 亿美元。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-55-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 26、再生元发展历程、再生元发展历程时间时间事件事件1988Leonard Schleifer 创立 Regeneron Pharmaceuticals，此前为康奈尔大学医学院的年轻神经学家和助理教授1989George Yancopoulos加入公司，此前为哥伦比亚大学备受尊敬的年轻分子免疫学家与住友集团签订协议，以三种神经生长因子未来在日本的销售权换取了 1000万美元的研发资金1990公司在 Science杂志上发表第一篇论文，成为当年被引最多的神经生物学领域论文1991在纳斯达克挂牌上市，募集资金 9160万美元1992开发的第一个神经营养因子药物进入临床试验1993在纽约伦斯勒尔收购了一家药品制造工厂1994宣布停止 CNTF（睫状神经营养因子）的临床研究1995Roy Vagelos加入公司，是一位曾领导默沙东研发部门的商人科学家1997脑源性神经生长因子（BDNF）的临床 III 期试验没有达到其主要终点1999George Yancopoulos成为 90年代第 11位世界上被引次数最多的科学家。2000第一个利用 Trap技术的药物 Arcalyst(列洛西普)进入临床试验2003与赛诺菲公司的前身 Aventis合作，在除日本外的所有国家开发用于肿瘤治疗的 VEGF Trap发表第一篇有关技术平台 VelociGene的论文，向世界介绍了专有的 Veloci 技术2004Eylea（阿柏西普）进入临床试验。2006与拜耳合作开发基于 VEGF Trap 技术的眼科用药，授予拜耳美国境外的销售权。公司第一个全人源抗体 sarilumab 进入临床试验。2007与赛诺菲合作利用 Velocimune技术开发全人源单抗。20082月 FDA 批准 Arcalyst(列洛西普)的上市，用于治疗 Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征，是公司首个获批上市的药物2009扩大与赛诺菲在抗体领域的合作，涵盖 20多个单抗产品的联合开发Praluent（阿利西尤单抗）进入临床试验201111月 FDA批准 Eylea（阿柏西普）的上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）2013欧洲办事处在爱尔兰都柏林开业2014设立再生元遗传学研究中心（RGC）20157 月 FDA 批准了 Praluent（阿利西尤单抗）的上市，用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症，是公司首个获批上市全人源抗体与赛诺菲在免疫肿瘤学领域开展新的全球合作。20173月 FDA批准了 Dupixent（度普利尤单抗）的上市，用于治疗特应性皮炎5月 FDA批准了 Kevzara(Sarilumab)的上市，用于治疗类风湿关节炎201810月 FDA批准了 Dupixent（度普利尤单抗）的哮喘适应症5月 FDA批准了 Libtayo(西米普利单抗)的上市，用于治疗皮肤鳞状细胞癌2019Eylea（阿柏西普）、Dupixent（度普利尤单抗）、Libtayo(西米普利单抗)、Praluent（阿利西尤单抗）的新适应症陆续获得 FDA以及 EC 批准2020FDA同意 Dupixent（度普利尤单抗）适应症的拓展10月 FDA批准了 Inmazeb 的上市，用于治疗埃博拉病毒感染在创纪录的时间内发现并开发了新冠病毒中和抗体鸡尾酒疗法，获得 FDA批准紧急使用2021Dupixent（度普利尤单抗）获批新适应症新冠病毒中和抗体鸡尾酒疗法获得 EC批准和 Intellia共同宣布首次临床数据支持体内 CRISPR 基因组编辑的安全性和有效性再生元遗传学中心发现 GPR75基因突变可防止肥胖 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-56-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告2022Dupixent（度普利尤单抗）获批新适应症获得 Libtayo(西米普利单抗)注射剂的所有权，拥有全球独家开发、商业化和制造权收购 Checkmate Pharmaceuticals，深化其免疫肿瘤学产品组合资料来源：再生元公司官网，兴业证券与金融研究院整理5.2、基础财务数据及主要产品、基础财务数据及主要产品2008 年以前公司无产品销售，主要收入来自于依靠技术平台与其他企业合作开发收取的费用。2008 年公司的首款药物列洛西普获批上市，但并没有为公司带来丰厚的回报，直至公司的重磅产品阿柏西普在 2011 年获批上市，公司营业收入以及净利润开始快速增长，2016 年至 2021 年年复合增长速率达 35%，除去新冠中和抗体收入，年复合增长速率为 22%；公司 2021 年实现营业收入约 160.7亿美元，同比增长 89%，除去新冠中和抗体收入，同比增长 18.9%。图图 68、再生元历年营业收入及同比增速、再生元历年营业收入及同比增速图图 69、再生元历年净利润及同比增速、再生元历年净利润及同比增速资料来源：再生元公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理注：公司 2016年开始更改合作收入计入方式资料来源：再生元公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司近几年 R&D 费用率整体维持在 30%-40%，2021年由于新冠中和抗体使得公司营业收入大幅增长，R&D 费用率低于往年水平；SG&A 费用率整体呈现逐年下降的趋势，2020 年为 15.8%，2021 年为 11.4%。图图 70、再生元历年、再生元历年 R&D 费用及营收占比费用及营收占比图图 71、再生元历年、再生元历年 SG&A 费用及营收占比费用及营收占比资料来源：再生元公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：再生元公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-57-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告再生元的首款产品列洛西普于 2008 年获批上市，但销售不及预期。2011 年公司的重磅产品阿柏西普获批上市，拜耳负责美国以外地区的商业化开发，2021 年销售收入达 88 亿美元，同比增长约 17%。公司的另一重磅产品度普利尤单抗于2017 年获批上市，由赛诺菲负责其商业化开发，2021 年销售收入达 52.5亿美元，同比增长约 48.7%。此外新冠中和抗体也为公司带来了丰厚的收入回报，2021 年全球销售额达 75 亿美元。目前 Praluent、Dupixent 和 Kevzara 的全球销售权益都在赛诺菲手中，公司收取销售分成。公司正在向更加独立自主的方向发展，2022年 6 月宣布以 9 亿美元从赛诺菲获取 Libtayo 的全球独家权益表表 27、再生元目前在售主要产品、再生元目前在售主要产品商品名商品名通用名通用名靶点及机制靶点及机制主要适应症主要适应症FDA 批批准日期准日期达峰达峰年份年份销售峰值销售峰值(亿美元亿美元)21 年销售年销售(亿美元亿美元)2021 年销年销售同比增长售同比增长Arcalyst列洛西普IL-1R-Fc融合蛋白Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征；心包炎2008-220120.22.2-83.2%Eylea阿柏西普VEGFR-Fc融合蛋白湿性年龄相关性黄斑变性；糖尿病视网膜病变2011-4/57.917.1%Zaltrapziv-阿柏西普VEGFR-Fc融合蛋白结直肠癌2012-8/Praluent阿利西尤单抗PCSK9单抗高脂血症2015-7/1.712.6%Dupixent度普利尤单抗IL-4R单抗特应性皮炎；哮喘2017-3/KevzaraSarilumabIL-6R 单抗类风湿性关节炎2017-5/Libtayo西米普利单抗PD-1单抗非小细胞肺癌2018-9/3.0612.9%REGEN-COV卡西瑞单抗 伊德单抗SARS-CoV-2刺突蛋白新冠病毒感染2020-11EUA/58.33033.3%EvkeezaevinacumabANGPTL3 单抗纯合子型家族性高胆固醇血症2021-2/18.4/资料来源：医药魔方，再生元公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理注：Kiniksa拥有列洛西普全球权益；拜耳拥有阿柏西普美国以外地区权益；赛诺菲拥有 ziv-阿柏西普全球权益、阿利西尤单抗美国以外地区权益、度普利尤单抗全球权益、Sarilumab 全球权益；罗氏拥有 REGEN-COV 美国以外地区权益图图 72、再生元历年产品销售额、再生元历年产品销售额（百万美元）（百万美元）按品种区分按品种区分资料来源：再生元公司财报，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-58-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告5.3、三大技术平台构筑长远发展基石、三大技术平台构筑长远发展基石依托 Traps 和 VelociSuite 两大技术平台，再生元不仅极大提升了自身新药的研发效率，也获得与多家大型医药公司建立合作关系的机会，为公司早期发展提供了现金流支撑，也是公司后续强势产品推出的重要基础。公司极具战略目光，在2014 年创立了再生元遗传学中心（RGC），凭借强大的基因组数据库以及研究能力，吸引了众多机构与之合作，公司也与多家明星新生代 biotech 公司达成了基因疗法、RNAi 疗法、基因编辑、CAR-T 等方面的开发合作。Traps 技术平台：重磅品种阿柏西普的孵化器技术平台：重磅品种阿柏西普的孵化器Traps 技术将受体成分与抗体分子的恒定区融合，在当时制成一类被再生元命名为“trap”的药物，即“融合蛋白”。Traps 的出现极大的提升了抗体技术开发的人的出现极大的提升了抗体技术开发的人类抗体的特异性和结合亲和力。类抗体的特异性和结合亲和力。再生元的 Arcalyst（列洛西普）、Eylea（阿柏西普）与 Zaltrap（ziv-阿柏西普）都是利用该平台开发的产品。以抗 VEGF 药物为例，2004 年获批上市的贝伐珠单抗（Bevacizumab）是全球首个抗 VEGF 药物，属于重组人源化 IgG1 单克隆抗体，2006 年第二个眼科抗VEGF 药雷珠单抗获批上市，相较于贝伐珠单抗，雷珠单抗（Ranibizumab）在结构上去掉了 Fc 片段，仅保留 Fab 片段，因此分子量更小、组织穿透性更好。再生元的阿柏西普（Aflibercept）于 2011 年获批上市，由 VEGFR-1 和 VEGFR-2的胞外结构域与人 IgG1 恒定区组成，由于含 VEGFR-1 和 VEGFR-2 关键结构域，因此能更广泛结合 VEGF 家族成员，包括 VEGF-A 的所有亚型、VEGF-B 及PIGF，因此亲和力更强、作用更持久，雷珠单抗需要 1 月 1 次给药，阿柏西普仅需 2 月 1 次给药。图图 73、三款抗、三款抗 VEGF 药物的抗体结构药物的抗体结构资料来源：Adv Ther，兴业证券经济与金融研究院整理VelociSuite 技术平台：提升研发效率、降低研发成本技术平台：提升研发效率、降低研发成本VelociSuit 技术平台包括 VelociGene、VelociMouse、VelociImmune、VelociMab、VelociT、VelociHum 和 Veloci-Bi 等一系列技术，是再生元的主要抗体技术平台。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-59-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告通过这一系列技术联合，再生元可以快速制备基因编辑动物，鉴定、验证靶点，确定研发目标；制备免疫系统人源化小鼠，生产具有多样化的全人单克隆抗体；高通量筛选抗体药物并快速建立细胞系生产线；获得全人源治疗性 T细胞受体，以结合肿瘤或病毒抗原；并建立生产全人双抗的流水线。这一系列技术的联合使这一系列技术的联合使用，可以极大的加快再生元药物研发速度并降低研发成本，目前用，可以极大的加快再生元药物研发速度并降低研发成本，目前 FDA 批准的全批准的全人源抗体有人源抗体有 1/5 得到了该平台的助力。得到了该平台的助力。表表 28、再生元再生元 VelociSuite 技术平台简介技术平台简介技术平台技术平台简介简介VelociGene实现对小鼠 DNA 快速、自动化和大规模操作，对修饰的规模和复杂程度几乎没有限制，使得验证治疗目标和建立人类疾病动物模型的速度和能力达到前所未有的水平VelociImmune全人源抗体平台，通过专有的小鼠平台，能够有效且直接地从免疫小鼠中产生大量能与靶点紧密结合的全人源抗体VelociMab能够高通量筛选潜在的治疗性抗体，并快速生成重组人抗体的细胞系。能够在创纪录的时间内选择最佳候选产品，并为初始生产做好准备VelociMouse可以直接从经过修饰的胚胎干细胞中直接产生转基因小鼠，从而避免需要繁殖多代小鼠。大大缩短了改造转基因小鼠所需的时间，同时降低了成本，提高了精度VelociT助创建针对肿瘤和病毒抗原的全人类治疗性 T 细胞受体（TCR）VelociHum免疫缺陷小鼠平台，可用于准确测试针对人体免疫细胞的疗法，建立人体肿瘤模型。通过基因人化，VelociHum 小鼠已被优化，能够体内更好地发育人体免疫细胞，并允许植入原发性患者来源的肿瘤Veloci-Bi能够生产与天然抗体类似的全长双特异性抗体，易于通过标准抗体制造技术制造，并可能具有更优的抗体样药代动力学特性。资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理再生元遗传学中心（再生元遗传学中心（RGC）：助力新型疗法开发：助力新型疗法开发再生元遗传学中心（RGC）拥有目前世界上最大、最全面的基因组数据库之一，已对约 200 万个外显子组进行测序。结合专有数据分析、机器学习和人工智能，RGC 可以快速有效地分析数据探寻基因和疾病之间的有意义关联。RGC 平台目前仍然通过全球大规模测序项目合作（目前在 23 个国家有超过 110 个不同的合作项目），来拓宽中心的基因库与药品管线谱。图图 74、再生元遗传学中心、再生元遗传学中心资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-60-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告通过 RGC，可以实现：1)基于遗传学的新型药物靶标发现：基于遗传学的新型药物靶标发现：目前已发现 10 个以上的新型药物靶标，包括 NASH 领域的 CIDEB 和 HSD17B13、减重领域的 CPR75、心血管疾病领域的 ANGPTL3；2)基于遗传学的药物开发和精准医学：基于遗传学的药物开发和精准医学：RGC 数据库能够将药物靶点与疾病影响联系起来，提高临床试验成功的概率；RGC 数据库能够筛选出最有可能获益的患者群体；3)助力新型治疗方案的开发：助力新型治疗方案的开发：与 Alnylam 合作开发 siRNA 疗法、与 Intellia 合作开发基因编辑治疗方案、与 Decibel合作开发听力损失基因疗法。公司目前已有 5 款基因药物处于临床阶段，未来 12 个月将有 3-5 个 IND 项目，此外还有 30 个以上处于研究及候选阶段的项目。5.4、强势产品的相继推出，提供持续的现金流、强势产品的相继推出，提供持续的现金流Eylea：全球最畅销眼科药物：全球最畅销眼科药物许多眼部血管增生性疾病均与血管内皮生长因子（VEGF）的调节和表达密切相关，包括老年性黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）以及湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）等，抗 VEGF 药物已成为目前主要的治疗药物，全球市场以阿柏西普和雷珠单抗为主，国内还有康柏西普。减少注射频次是未来新药开发的重要方向，2019 年获批的布西珠单抗仅需 3 个月注射 1 次，2022 年获批的faricimab 仅需 4 个月注射 1 次。为应对新产品的冲击，公司也开发了注射频次更低的阿柏西普 8mg。表表 29、全球已获批的抗、全球已获批的抗 VEGF 眼科药眼科药通用名通用名商品名商品名作用机制作用机制公司公司使用频率使用频率适应症适应症美国批美国批准时间准时间中国批中国批准时间准时间雷珠单抗Lucentis/诺适得VEGF 单抗Genetech/Novartis每月 1 针DME、wAMD、ROV、DR、ROP、CNV2006-62011-12阿柏西普Eylea/艾力雅VEGFR-Fc融合蛋白Bayer/Regeneron基础 5 针 每2月 1 针DME、wAMD、ROV、DR、ROP、CNV2011-112018-2康柏西普朗沐VEGFR-Fc融合蛋白康弘药业基础 3 针 每3月 1 针wAMD、DME、RVO、CNV全球临床失败2013-11布西珠单抗BeovuVEGF-A单链抗体诺华基础 3 针 每2/3月 1 针wAMD、DME2019-10III 期临床faricimabVabysmoVEGF-A/Ang2双特异性抗体罗氏基础 4 针 每2/3/4月 1 针wAMD、DME2022-1NDA资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理注：脉络膜新生血管（CNV）、DR（糖尿病视网膜病变），DME（糖尿病黄斑水肿），RVO（视网膜静脉阻塞）、早产儿视网膜病变（ROP）、wAMD（湿性年龄相关性黄斑变性）相较于单克隆抗体雷珠单抗，融合蛋白阿柏西普的亲和力更强、作用更持久、给药频次更低，2015 年阿柏西普的全球销售额反超雷珠单抗，成为全球最畅销的抗眼科 VEGF 药物，目前仍保持稳定增长，2021 年全球销售金额约 88 亿美元，同比增长 17.7%。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-61-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 75、阿柏西普及雷珠单抗销售额（百万美元）、阿柏西普及雷珠单抗销售额（百万美元）资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理阿柏西普阿柏西普 8mg 临床临床 III 期取得成功，注射频次将减少。期取得成功，注射频次将减少。在两项双盲、阳性对照的关键研究中，即 wAMD 的 PULSAR（n=1009）和 DME 的 PHOTON（n=658）研究，评估了阿柏西普 8mg 对比 Eylea（阿柏西普 2mg）的疗效和安全性。目前两项研究都已经达到了主要终点，8mg 组相较于 2mg 组在第 48 周最佳矫正视力获得非劣性改善且安全性一致。8mg 组接受最初的基础 3 针后，83%的 wAMD患者和 93%的 DME 患者维持每 3 个月注射一次，在保证治疗效果的同时显著降低了患者的负担。图图 76、阿柏西普、阿柏西普 8mg 临床临床 III 期结果期结果资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理预计公司将在 2023H1 递交阿柏西普 8mg 的 BLA，预计 2023 年下半年获批上市。目前布西珠单抗与 faricimab 相较于阿柏西普的临床 III 期对照实验得到的都是非劣性结果，最大优势在于注射频次的减少，阿柏西普 8mg 的成功有望改变不利局面，产品生命周期有望进一步延长。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-62-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 77、阿柏西普、阿柏西普 8mg 将减少患者注射频次将减少患者注射频次资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理目前眼部血管增生性疾病新药的开发仍集中在 VEGF 靶点，在药物形式上创新。罗氏的 VEGF-A/Ang2 双抗新药 faricimab 在国内已经申报上市，国产同类产品中信达生物的 IBI324 进展最快，处于临床 I 期。除了已经有同类产品获批上市的单抗、融合蛋白、双抗，处于开发阶段的新型药物形式还包括抗体偶联药物、小分子抑制剂、基因疗法。表表 30、国内在研新一代抗、国内在研新一代抗 VEGF 眼科药眼科药药物药物公司公司靶点及机制靶点及机制适应症适应症中国临床阶段中国临床阶段faricimab罗氏VEGF-A/Ang2 双抗wAMD、DMENDA布西珠单抗诺华VEGF-A 单链抗体wAMD、DMEIII 期KSI-301Kodiak SciencesVEGF 抗体偶联药物wAMD、DR、RVO、DMEIII 期BAT5906百奥泰VEGF 单抗wAMDIII 期SSGJ-601三生国建VEGF 单抗MEfRVOIII 期D-4517.2华东医药/AshvatthaVEGFR2抑制剂wAMD、DMEII期HB002.1M华博生物VEGFR1-Fc融合蛋白wAMD、DMEII期RC28荣昌生物FGFR/VEGFR-Fc融合蛋白DR、DME、wAMDII期IBI302信达生物/圆祥生命科技CR1/VEGFR-Fc融合蛋白wAMDII期IBI324信达生物VEGF/Ang2 双抗DMEI 期BD311本导基因VEGF-A抗体;基因疗法wAMD、RVO、DMEI 期PAN-90806兆科眼科/PanOpticaVEGFR2抑制剂wAMDI 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理注：DR（糖尿病视网膜病变），DME（糖尿病黄斑水肿），RVO（视网膜静脉阻塞）、wAMD（湿性年龄相关性黄斑变性）、MEfRVO（视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿）Dupixent：治疗：治疗 2 型炎症的明星药物型炎症的明星药物2 型炎症是指 2 型免疫失调导致的一类自身免疫性疾病，包括特应性皮炎（AD）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、结节性痒疹（PN）等。2 型免疫主要由 Th2 细胞、2 型固有淋巴细胞（ILC2）细胞参与，相关的细胞因子包括 IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP 等。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-63-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告其中 IL-4 是参与 2 型免疫的标志性因子。在 T 细胞中，IL-4 能够诱导初始 CD4 T 细胞（Th0 细胞）分化为 Th2 细胞，同时可以调节 B 细胞中 Ig 类别转换为 IgG或 IgE，此外在诱导黏液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多症等方面也有多种作用。由于 IL-4 在过敏性疾病的发病机理中起着重要作用，因此阻断 IL-4 信号将是治疗过敏性疾病的有效策略。IL-4R 分为 1 型 IL-4R 和 2型 IL-4R，1 型 IL-4R 由 IL-4R及共同的链组成，2 型 IL-4R 由 IL-4R及 IL-13R1 链组成，Dupixent（度普利尤单抗）是全球首个获批的 IL-4R靶向药物，由再生元和赛诺菲共同开发，目前已经获批用于治疗 AD、哮喘、CRSwNP、EoE 和 PN。图图 78、IL-4 在在 2 型免疫应答中的作用机制型免疫应答中的作用机制资料来源：康诺亚招股说明书，兴业证券经济与金融研究院整理Dupixent 上市后销售额快速增长，成为重磅明星产品。2021 年全球销售额达 52亿欧元，同比增长约 49%，2022 年前三季度全球销售额达 59 亿欧元，同比增长约 59%。公司预计在 2023 年递交慢性自发性荨麻疹（CSU）的 sBLA 以及慢性诱导性寒冷性荨麻疹的 sBLA，2024 年后还包括慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）、变应性真菌性鼻-鼻窦炎（AFRS）以及大疱性类天疱疮。随着适应症种类的不断增加以及年龄段的拓展，Dupixent 后续仍有很强劲的增长动力，赛诺菲预计全球销售额将突破 130 亿欧元（不考虑 COPD 适应症）。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-64-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 31、Dupixent 在美国已获批适应症及后续递交在美国已获批适应症及后续递交 sBLA 计划计划适应症适应症FDA 批准日期批准日期美国市场美国市场目标人群目标人群特应性皮炎（AD）成年中重度成年患者2017-32.2M12岁及以上中度重度患者2019-36 个月至 5岁中度重度患者2022-6哮喘12岁及以上中度重度患者2018-10975K6 岁及以上中度重度患者2021-10慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）成人患者2019-690K嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）12 岁 及 以 上 患 者（体 重 至 少40kg）2022-550K儿童23中期递交 sBLA结节性痒疹（PN）成人患者2022-975K慢性自发性荨麻疹（CSU）/23H1 递交 sBLA308K慢性诱导性寒冷性荨麻疹/23递交 sBLA25K慢性阻塞性肺病（COPD）/24 递交 sBLA300K慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）/24 递交 sBLA130K变应性真菌性鼻-鼻窦炎(AFRS)/24 递交 sBLA11K大疱性类天疱疮/24 递交 sBLA27K资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理图图 79、Dupixent 销售峰值预计超过销售峰值预计超过 130 亿欧元亿欧元资料来源：赛诺菲公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理Dupixent 与 Itepekimab 将协同提供全面的 COPD 解决方案。对于 2 型炎症 COPD患者，Dupixent 的两项临床 III 期试验 BOREAS 和 NOTUS 正在进行当中，入组患者有既往吸烟史或正在吸烟，同时嗜酸性粒细胞300/l，其中 BOREAS 已经完成入组，预计 2023 年有关键数据读出；Itepekimab 是 IL-33 单抗，对于非 2 型炎症 COPD 患者，Itepekimab 的两项临床 III 期试验正在进行当中，入组患者有限于有既往吸烟史但无嗜酸性粒细胞水平限制，预计 2024 年有关键数据读出。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-65-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 80、Dupixent 销售峰值预计超过销售峰值预计超过 130 亿欧元亿欧元资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理Libtayo：布局肿瘤管线的重要基石：布局肿瘤管线的重要基石Libtayo（西米普利单抗）是赛诺菲与再生元联合开发的 PD-1 单抗，于 2018 年 9月在美国首次获批上市，目前获批的适应症包括皮肤鳞状细胞癌（CSCC）、非小细胞肺癌、基底细胞癌。2021 年西米普利单抗全球销售金额约 4 亿美元，同比增长 29%。2022 年 6 月，再生元以 9 亿美元首付款、1 亿美元注册里程金以及最高 1 亿美元的销售里程金收回西米普利单抗的全球权益。表表 32、西米普利单抗已获批适应症、西米普利单抗已获批适应症适应症适应症FDA 批准日批准日期期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）转移/局部晚期；不适合进行治疗性手术或放疗2018-9基底细胞癌转移/局部晚期；用过或不适合刺猬通路抑制剂2021-2非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗；无突变；PD-L1 TPS 50 21-2联合化疗一线治疗；无突变2022-11资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理围绕西米普利单抗，再生元已开展多项联合临床研究。目前进度最快的是与LAG3 单抗 Fianlimab 联用一线/辅助治疗黑素瘤，均已进入临床 III 期阶段。早期的布局还包括与 TLR9 激动剂联用治疗皮肤鳞状细胞癌、与 Muc16 双抗联用治疗卵巢癌、与 PSMA 双抗联用治疗去势抵抗前列腺癌、与 EGFR 双抗联用治疗实体瘤、与 GITR 单抗联用治疗头颈部鳞状细胞癌。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-66-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 33、西米普利单抗联合用药方案数据读出时间、西米普利单抗联合用药方案数据读出时间药物药物靶点及机制靶点及机制适应症适应症阶段阶段数据读出时间数据读出时间FianlimabLAG3 单抗黑素瘤（1L)临床 III 期2024 黑素瘤（辅助治疗)临床 III 期2024 VidutolimodTLR9 激动剂皮肤鳞状细胞癌（2L)临床 II期2024 REGN4018CD3/Muc16双抗卵巢癌（2L )临床 I/II期2023REGN7075CD28/EGFR 双抗实体瘤临床 I/II期2023REGN5668CD28/Muc16 双抗卵巢癌（2L )临床 I/II期2023REGN4336PSMA/CD3 双抗去势抵抗前列腺癌临床 I/II期2024 REGN5678PSMA/CD28双抗去势抵抗前列腺癌临床 I/II期2024 REGN6569GITR 单抗头颈部鳞状细胞癌临床 I 期2024 资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理血液瘤：两款双抗产品预计血液瘤：两款双抗产品预计 2023 年递交年递交 BLAOdronextamab：CD20/CD3 双抗，公司在 2022ASH 报告末线治疗关键 II 期临床数据，在 85 例复发/难治型滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中，ORR=81%，CR=75%；在 90 例复发/难治型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中，ORR=53%，CR=37%。已获得 FDA 授予的快速通道资格，预计在 2023H2 递交BLA。Linvoseltamab：BCMA/CD3 双抗，用于治疗复发/难治型多发性骨髓瘤（R/RMM），公司在 2022 ASH 报告临床 I/II 期的关键数据，在高剂量组(200mg,N=24)中 ORR 为 75%，在低剂量组(200mg,N=49)中，ORR 为 41%。关键临床II 期已经完成全部入组，有希望在 2023年递交 BLA。图图 81、CD20/CD3 双抗和双抗和 BCMA/CD3 双抗将在双抗将在 2023 年年提交年年提交 BLA资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-67-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告目前全球进展最快的 CD20/CD3 双抗是罗氏的 mosunetuzumab，已于 2022 年 6月在欧盟获得批准用于三线治疗复发/难治型滤泡性淋巴瘤（R/R FL），国内布局的企业包括诺诚健华、嘉和生物、君实生物、正大天晴等，皆处于临床早期阶段。表表 34、全球主要布局、全球主要布局 CD20/CD3 双抗的企业双抗的企业药品药品公司公司全球进度全球进度中国进度中国进度mosunetuzumabBiogen/罗氏2022-6 EU获批III 期epcoritamab艾伯维/GenmabBLAIII 期glofitamab罗氏BLAIII 期odronextamab再生元/再鼎医药II期II期plamotamab强生/XencorII期/CM355诺诚健华/康诺亚/I 期GB261嘉和生物/Ab Studio/I 期JS203君实生物/I 期TQB2825正大天晴/I 期资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理目前全球进展最快的 BCMA/CD3 双抗是罗氏的 teclistamab，已分别于 2022 年 6月和 8 月在欧盟和美国获得批准用于末线治疗复发/难治型多发性骨髓瘤（R/RMM），国内布局的企业包括百济神州、康诺亚、岸迈生物、新时代药业、智翔金泰等，皆处于临床早期阶段。表表 35、全球主要布局、全球主要布局 BCMA/CD3 双抗的企业双抗的企业药品药品公司公司全球进度全球进度中国进度中国进度teclistamab罗氏/Genmab2022-8 EU获批III 期elranatamab辉瑞III 期III 期REGN5458再生元I/II期临床/TNB-383B艾伯维I/II期临床/EMB-06岸迈生物/I/II期CM336康诺亚/I/II期pavurutamab百济神州/安进I 期/F182112新时代药业/安源生物/I 期GR1803智翔金泰/I 期WVT078诺华I 期/资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理其他产品布局其他产品布局多个非肿瘤产品处于临床后期，布局具有差异性。公司的 C5 的抗体 Pozelimab目前处于临床 II/III 期，预计将在 2023H1 递交 CHAPLE 综合征的 BLA，公司有希望在 2024 年递交 BLA 的产品还包括 C5 补体的 siRNA 疗法 Cemdisiran，与Pozelimab 联用治疗 PNH 和重症肌无力；LEPR 单抗 REGN4461，用于治疗全身脂肪营养不良；Bet v 1 单抗 REGN5713-5714-5715，用于治疗桦树花粉过敏；activin A 单抗 Garetosmab，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-68-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告表表 36、再生元其他产品布局、再生元其他产品布局药物靶点适应症阶段里程碑PozelimabC5单抗CHAPLE 综合征II/III 期23H1 递交 BLACemdisiranC5 siRNA阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）；重症肌无力(联合 pozelimab)III 期24 递交 BLAREGN4461LEPR 单抗全身脂肪营养不良II 期24 递交 BLAREGN5713-5714-5715Bet v 1 单抗桦树花粉过敏III 期24 递交 BLAGaretosmabactivinA单抗进行性骨化性纤维发育不良III 期24 递交 BLAREGN5381NPRA单抗心力衰竭II 期/REGN5093Met/Met双抗MET突变 NSCLCI/II期/REGN5093-M114Met/MetADCMET突变 NSCLCI/II期23数据读出REGN7257IL-2R单抗再生障碍性贫血I/II期/REGN9933factor XI 单抗静脉血栓栓塞症II 期/REGN7999TMPRSS6拮抗剂未知I 期/NTLA-2001TTR 基因编辑疗法转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病I 期/ALN-HSD17-HSD13 siRNA非酒精性脂肪性肝炎I 期/ALN-APPAPP siRNA阿尔茨海默病I 期/资料来源：再生元公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理6、福泰制药：坚持差异化布局，引领罕见病变革性疗法、福泰制药：坚持差异化布局，引领罕见病变革性疗法公司有较强的基础研发能力，2011年以前公司的主要收入来自于研发合作费用。公司早期研发项目主要为抗病毒药物，在未取得领先优势后选择差异化竞争路线，成为罕见病囊性纤维化（CF）治疗领域的开荒者。公司坚持差异化发展，寻求带来变革性治疗方案，目前还布局了镰状细胞病、-地中海贫血、-1 抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1 介导的肾病等罕见病。公司的新一代 CF 三联疗法 VX-121/TEZ/VX-561 目前处于临床 III 期阶段，预计 2023 年初完成全部入组；用于治疗镰状细胞病（SCD）和-地中海贫血症（TDT）的基因疗法 CTX001 预计也将在 2023H1 提交 BLA/MAA。6.1、历史沿革回顾、历史沿革回顾福泰制药成立于 1989 年，创始人为前默沙东基础化学部门的高级主管 JoshuaBoger。公司首个开发项目为免疫抑制剂 FK-506 的升级产品，FK-506 作为一种天然产物副作用明显，公司尝试通过解析 FK-506 的靶点蛋白 FKBP 来找到选择性更强的靶向分子，但最终未能成功。公司不缺乏相信其研发实力的合作伙伴，包括葛兰素史克、礼来、先灵葆雅、安万特、诺华等，与这些企业合作研发获取的收入支撑了公司早期的发展。公司的前两款上市的产品为抗艾滋病药物安普那韦和福沙那韦，分别于 1999 年和 2003 年获批上市，但并未给公司带来丰厚的回报。公司的重磅产品治疗慢性丙肝的特拉匹韦于 2011 年上市，当年收入达 9 亿美元以上，但由于吉利德于2013 年推出治愈慢性丙肝的药物，特拉匹韦的生命周期被快速终结。公司曾于2001 年以 6 亿美元收购了没有产品和管线的 Aurora，主要看中其药物分子筛选 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-69-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告的能力，后来 Aurora 在囊性纤维化（CF）药物的研究取得了重大进展，由于当时 CF 的治疗完全处于空白，CF 药物的研发成为了公司重点推进的项目，目前公司已有 4 款 CF 药物获批上市，成为公司的现金奶牛。表表 37、福泰制药历史沿革、福泰制药历史沿革时间时间事件事件1989Joshua Boger 创立 Vertex，此前为默沙东基础化学部门的高级主管，召集了多名顶尖的化学、药学和免疫学精英公司开发项目为免疫抑制剂 FK-506，FK-506 是一种天然产物但副作用很强，福泰希望合成出一种具有较小毒性的新分子来取代 FK-506，但最终未能成功1990与日本的中外制药(Chugai)签订了第一个共同研发协议，价值 3000万美元1991公司在纳斯达克上市1993与葛兰素史克和 Kissei 签署合作协议，开发蛋白酶抑制剂来治疗 HIV感染1995增加了组合化学和功能基因组学等技术，增强了研发能力1996与礼来公司达成合作协议，开发蛋白酶抑制剂治疗丙型肝炎1997与 Kissei 达成协议，开发激酶抑制剂，用于治疗炎症和神经疾病1998与 ScheringA.G.达成了 8800万美元的协议，开发药物帮助神经系统疾病受损的神经再生19994月 FDA批准 Agenerase（安普那韦）的上市，用于治疗 HIV感染与大正药业有限公司达成协议，开发 caspase抑制剂来治疗神经和心血管疾病2000从诺华获得 8亿美元，达成合作共同开发 8个用于治疗癌症和关节炎的激酶抑制剂2001以 6 亿美元收购没有产品和管线的 Aurora，后者此前主要帮助其他药企做潜在药物分子筛选的工作，曾与囊性纤维化基金会合作发起了囊性纤维化研究计划2002一种类风湿性关节炎药物的试验结果令人失望，导致公司股价暴跌近 20 03公司决定采取更加谨慎的做法，将资源集中在其认为开发最充分的产品上。为了配合这一战略转变，公司削减了 13%的员工，裁减了 111个职位，其中包括剑桥总部的 65个职位10月 FDA批准 Lexiva（福沙那韦）的上市，用于治疗 HIV感染收到了有关其 VX-950 口服药物治疗丙型肝炎的积极数据，Aurora 在囊性纤维化药物的研究取得了重大进展，口服治疗类风湿关节炎的 VX-702展现出前景，一系列事件导致 Vertex 股价再次飙升2006为了推动丙肝药物 VX-950的后期研发工作和未来的商业化过程，与强生合作20115月 FDA批准 Incivek（特拉匹韦）的上市，用于治疗慢性丙肝20121月 FDA批准 Kalydeco（依伐卡托）的上市，用于治疗囊性纤维化2015与 CRISPR Therapeutics 开展研究合作，使用 CRISPR 的基因编辑技术（CRISPR-Cas9）来发现和开发针对人类疾病潜在遗传原因的潜在新疗法7月 FDA批准 Orkambi（依伐卡托 芦马卡托）的上市，用于治疗囊性纤维化2016与 Moderna开展研究合作，开发 mRNA 治疗囊性纤维化（CF）的药物20182月 FDA批准 Symdeko（依伐卡托 替扎卡托）的上市，用于治疗囊性纤维化以 10亿美元的价格收购 Exonics Therapeutics，加强在杜氏肌营养不良症和其他遗传性神经肌肉疾病基因疗法的开发2019以 9.5亿美元现金收购 Semma Therapeutics，后者致力于用干细胞药物有效治疗 1型糖尿病10月 FDA批准 Trikafta（依伐卡托 替扎卡托 elexacaftor）的上市，用于治疗囊性纤维化2021与 Arbor 达成一项超 12 亿美元的战略合作协议，利用 Arbor 的 CRISPR 基因编辑技术开发离体工程化细胞疗法2022与 Verve Therapeutics 达成一项为期 4 年的独家全球研究合作，重点是发现和开发单个未公开肝病的体内基因编辑项目资料来源：Zippia，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-70-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告6.2、基础财务数据及主要产品、基础财务数据及主要产品2011年以前公司的主要收入来自于研发合作费用，基本维持在 1-2 亿美元。2011年公司的首款药物特拉匹韦获批上市，当年收入达 9 亿美元以上，但由于竞品的出现，收入开始快速下滑。2015 年开始，公司的 CF 药物开始快速放量，产品接力上市推动公司营业收入实现高速增长，2014 年至 2021 年年复合增长速率达44%。公司 2021 年实现营业收入约 75.7 亿美元，同比增长 22%，公司预计 2022年营业收入将达 88-89 亿美元，同比增长 16.2%-17.6%。图图 82、福泰制药历年营业收入及同比增速、福泰制药历年营业收入及同比增速图图 83、福泰制药历年净利润及同比增速、福泰制药历年净利润及同比增速资料来源：福泰制药公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：福泰制药公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司目前仍维持较高的研发投入，2021 年 R&D 费用率仍高达 40%；由于 CF 作为罕见病覆盖的人群有限，不需要较多的销售推广费用，公司 SG&A 费用率呈现逐年下降的趋势，2021年仅为 11%。图图 84、福泰制药历年、福泰制药历年 R&D 费用及营收占比费用及营收占比图图 85、福泰制药历年、福泰制药历年 SG&A 费用及营收占比费用及营收占比资料来源：福泰制药公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：福泰制药公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理公司前两款产品为治疗 HIV 病毒感染的安普那韦和福沙那韦，分别于 1999 年和2003 年上市，GSK 获得销售权益，公司收取特许权使用费，这两款产品并没有给公司带来丰厚的收入。2011 年公司治疗慢性丙肝的药物特拉匹韦获批上市，2012 年销售峰值达 11.6 亿美元，但由于吉利德的慢性丙肝治愈药物于 2013 年获 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-71-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告批上市，特拉匹韦的收入迅速下滑，2013 年 4.7 亿美元，2014 年仅有 0.2 亿美元。公司首款治疗 CF 的药物 Kalydeco 于 2012 年获批上市，之后公司陆续又推出升级的二联疗法 Orkambi 和 Symdeko，以及三联疗法 Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至 90%，2021 年 Trikafta 的销售金额已达 57 亿美元，同比增长 47%。表表 38、福泰制药目前在售主要产品、福泰制药目前在售主要产品商品名商品名通用名通用名靶点及机制靶点及机制主要适应症主要适应症FDA 批批准日期准日期达峰达峰年份年份销售峰值销售峰值(亿美元亿美元)21 年销售年销售(亿美元亿美元)2021年销年销售同比增长售同比增长Agenerase安普那韦HIV-1蛋白酶抑制剂HIV-1感染1999-4Lexiva福沙那韦HIV-1蛋白酶抑制剂HIV-1感染2003-10Incivek特拉匹韦NS3/4A蛋白酶抑制剂慢性丙肝2011-5201211.62Kalydeco依伐卡托CFTR 强化剂囊性纤维化2012-1201810.086.54-14.8%Orkambi依伐卡托 芦马卡托CFTR 强化剂/矫正剂囊性纤维化2015-7201913.327.72-15.0%Symdeko依伐卡托 替扎卡托CFTR 强化剂/矫正剂囊性纤维化2018-2201914.184.2-33.2%Trikafta依伐卡托 替扎卡托 elexacaftorCFTR 强化剂/矫正剂囊性纤维化2019-1056.9747.4%资料来源：医药魔方，福泰制药公司财报，兴业证券经济与金融研究院整理图图 86、福泰制药历年产品销售额、福泰制药历年产品销售额（百万美元）（百万美元）按品种区分按品种区分资料来源：福泰制药公司财报，兴业证券与金融研究院整理6.3、继续深耕、继续深耕 CF 治疗领域，坚持差异化研发布局治疗领域，坚持差异化研发布局公司坚持差异化发展，专注于发现、开发和为患有严重疾病的人带来创新药物，除了囊性纤维化，公司还布局了疼痛、镰状细胞病、-地中海贫血、-1 抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1 介导的肾病、杜氏肌营养不良症、1 型糖尿病，有希望在这些疾病领域带来变革性的治疗方案。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-72-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 87、福泰制药研发管线、福泰制药研发管线资料来源：福泰制药公司官网报，兴业证券与金融研究院整理囊性纤维化：新一代产品疗效升级，基因治疗有望扩大覆盖人群囊性纤维化：新一代产品疗效升级，基因治疗有望扩大覆盖人群囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传病，由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变引发，现在已知该基因约有 2000 种突变，其中 127 种驱动突变会导致 CF，最常见的突变是 CFTR 蛋白第 508 位缺少苯丙氨酸（F508del）。CFTR 是一个阴离子通道，其功能异常会导致水、氯离子等电解质平衡失调，进而使得黏液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，使分泌物变黏稠，厚厚的粘稠粘液会积聚并阻塞了许多器官的通道，从而产生各种症状。尤其是粘液积聚并堵塞肺部气道，这会导致慢性肺部感染和进行性肺损伤。图图 88、囊性纤维化（、囊性纤维化（CF）发病机制）发病机制资料来源：SeekPNG，兴业证券与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-73-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告CF 在高加索人群中较常见，遗传发病率约为 1/25000-1/1800，美国、欧洲、澳大利亚和加拿大合计约有 8300 名患者。我国尚无 CF 的流行病学数据，文献报道不足百例。我国 CF 患者中位数死亡年龄为 11 岁，而西方国家 CF 患者的中位数生存期从 1938 年的不足 2 年已逐步提升至 41.1 年。福泰制药是 CF 治疗领域的拓荒者，首个获批的药物依伐卡托属于 CFTR 强化剂，强化剂，CFTR 强化剂强化剂能够打开细胞表面损坏的 CFTR 通道大门，但对于 CFTR 蛋白损坏严重（绝大部分为 F508del 突变）、甚至都不能到达细胞表面的病人，仅有 CFTR强化剂无法发挥作用。公司后续又成功开发出 CFTR 矫正剂（芦马卡托、替扎卡托、elexacaftor），CFTR 矫正剂可以重新折叠变异的 CFTR 蛋白并使之能够转运到细胞表面。CFTR 强化剂和 CFTR 矫正剂组成二联疗法以及三联疗法，使得可覆盖患者比例从 5%提升至 90%，同时疗效也得到提升。一项包含超过 16000 名美国患者的真实世界研究显示，通过 Trikafta 治疗能够降低 87%的肺移植风险、减少 77%的肺部恶化情况、降低 74%的死亡风险。图图 89、CFTR 调节剂的不同功能调节剂的不同功能资料来源：Sci.Transl.Med.，兴业证券经济与金融研究院整理CF 治疗药物市场仍有增长空间。根据公司 2022Q3 财报，在西方主要市场已有约 64%的 CF 患者使用公司药物，还有约 30%的目标患者可拓展，公司将通过持续推广、寻求新的保险报销支持以及拓展适用年龄来提升渗透率。CF 患者的中位数生存期还有提升空间，公司的下一代三联疗法目前处于临床 III 期，升级产品的上市也将进一步推动市场的扩容。此外还有约 6%的 CF 患者自身无法制造CFTR 蛋白，CFTR 强化剂和 CFTR 矫正剂也就无法产生效果，针对这类患者，公司正在与外部合作共同开发 mRNA 疗法以及基因编辑疗法，目前还处于临床前阶段。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-74-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 90、CF 治疗药物市场增长潜力治疗药物市场增长潜力资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理表表 39、福泰制药在研、福泰制药在研 CF 治疗药物治疗药物在研药物在研药物研发阶段研发阶段药物介绍药物介绍VX-121/TEZ/VX-561Phase VX-121（vanzacaftor）是新一代的 CFTR 矫正剂，VX-561（氘代依伐卡托）是新一代的 CFTR 强化剂，基于以上两款新药和替扎卡托的新一代三联疗法 VX-121/TEZ/VX-561 目前处于临床 III 期阶段，只需日服一次，预计 2023 年初完成入组。mRNA TherapeuticsResearch针对不制造任何 CFTR 蛋白的患者，公司正在与 Moderna 合作开发新型疗法。Moderna 的优势在于 mRNA 和 LNP 技术，Vertex在 CF 疾病领域具有非常强的技术和经验。CRISPR/Cas9Research针对不制造任何 CFTR 蛋白的患者，公司正在与 CRISPRTherapeutics，Arbor Biotechnologies 和 Affinia Therapeutics 合作利用基因编辑的方法共同开发其他潜在的药物。资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理图图 91、新一代、新一代 CF 三联疗法临床三联疗法临床 III 期试验设计期试验设计资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-75-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告CTX001：有望成为首个获批：有望成为首个获批 CRISPR/Cas9 项目项目镰状细胞病（SCD）和-地中海贫血症（TDT）都是由于编码血红蛋白的基因发生突变而造成的血液疾病，患者无法产生健康的成人血红蛋白（HbA），产生贫血与其他健康问题。SCD 患者会因为血管中的畸形红血球阻塞，出现血管闭塞性危机（VOC），引发器官损坏和中风等症状；TDT 患者在童年就要开始输血治疗，不但给患者带来不便，而且长期血红细胞输入会带来铁元素过载等副作用。CTX001 是一种体外 CRISPR/Cas9 基因编辑疗法，通过基因编辑破坏患者骨髓干细胞 BCL11A 的表达，解除对胎儿血红蛋白（HbF）表达的抑制，之后再重新注入患者体内，可以提高患者体内 HbF 水平，有可能缓解 TDT 患者的输血需求，并减少 SCD 患者的疼痛和 VOC。图图 92、CTX001 治疗血红蛋白病的机制治疗血红蛋白病的机制资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理目前 CTX001 的临床 III 期试验给药已经超过 70 人，31 名 SCD 患者目前都没有出现 VOC（2-32.3 个月），44 名 TDT 患者中有 42 名患者停止了红细胞输注治疗（1.2-37.2 个月），公司预计在 2023 年提交 BLA/MAA。欧美重度患者总计约32000 人，市场规模达数十亿美元，未来还有潜力拓展至其他程度的患者，欧美总计约 17 万名患者。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-76-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告图图 93、CTX001 临床临床 III 期试验结果期试验结果资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理VX-548：全球进展最快的：全球进展最快的 Nav1.8 抑制剂抑制剂常用的镇痛药物包括非甾体抗炎药和阿片类镇痛药物。非甾体抗炎药疗效存在天花板效应，而阿片类镇痛药则普遍存在成瘾性问题。在镇痛领域，疗效显著的无成瘾性药物是未来的研发热点，Nav1.8 抑制剂是其中最有潜力的靶点之一。疼痛感知神经元表面钠离子通道被激活后会持续产生电信号，进而将刺激信息传输到脊髓，让人感觉到疼痛。其中 Nav1.8 是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要钠离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。Nav1.8 不参与中枢神经相关的活动，因此 Nav1.8 抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题。公司的 VX-548 是目前全球进展最快的 Nav1.8 抑制剂，FDA 已授予其突破性疗法认定，用于治疗中、重度急性疼痛，关键注册性临床已于 2022 年 10 月开展。图图 94、CTX001 治疗血红蛋白病的机制治疗血红蛋白病的机制资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-77-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告国内进展较快的是恒瑞医药的 HRS4800，目前处于临床 II 期阶段；济民可信的JMKX000623 目前处于临床 I 期，济民可信于 2022 年 5 月宣布将其大中华地区以外的权益授让给 Orion，获得 1500 万欧元首付款，后续还有里程碑付款以及商业销售分成。VX-147：首个：首个 APOL1 介导的肾脏疾病疗法介导的肾脏疾病疗法APOL1 介导的肾病是一种由 APOL1 基因突变引起的慢性肾病。在有两种APOL1 基因突变的人群中，炎症暴露可以增加肾脏中 APOL1 蛋白的病毒活性，导致肾细胞损伤、细胞死亡或肾小球损伤，进而导致尿液中蛋白质量异常和肾脏功能下降。APPL1 介导的肾病（AMKD）可能存在多种临床表现，包括但不限于局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS），在欧美约有 10 万患者。图图 95、APOL1 介导的肾病患者群体介导的肾病患者群体资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理目前还没有可解决 APOL1 介导肾病的疗法被批准，公司的 APOL1 抑制剂 VX-147（inaxaplin）是首个致力于治疗该疾病的试验疗法。II 临床结果显示，VX-147 相较于标准治疗（SOC）可将蛋白尿降低 47.6%。关键注册临床已于 2022 年4 月启动，研究设计在第 48 周进行中期分析，如果结果为阳性，中期分析结果可能成为加速批准的依据。图图 96、VX-147 临床临床期试验结果期试验结果资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-78-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告VX-880：1 型糖尿病干细胞疗法型糖尿病干细胞疗法2019 年 9 月，公司收购 Semma Therapeutics 公司，获得了用以治疗 1 型糖尿病（T1D）的干细胞疗法 VX-880。T1D 是一种代谢性的自身免疫疾病，患病原因是人体自身的免疫系统破坏胰岛中的细胞，从而抑制了胰岛素的生成。在当前的疗法中，患者需要终身进行胰岛素治疗，每天注射多次胰岛素或使用戴在身上的胰岛素泵，极少数患者可通过移植器官供体的胰岛而免于胰岛素治疗。VX-880 可能通过恢复胰岛细胞功能来恢复身体调节葡萄糖水平的能力，其原理是用健康的移植细胞替换 1 型糖尿病患者受损的产生胰岛素的细胞。截止到目前，VX-880 项目已经有 3 名受试者参与，前两名受试者接受了一半剂量，第三名受试者接受了全剂量。首位受试者用药后多项指标均有显著改善，随访 150 天后，空腹 C 肽增加、血糖控制改善、对胰岛素需求下降 92%、治疗的耐受性良好。2022 年 5 月 2 日，FDA 叫停了 VX-880 更高剂量治疗的临床试验，但 2 个月之后又再次批准了该项临床试验继续进行。图图 97、VX-880 首位患者治疗数据首位患者治疗数据资料来源：福泰制药公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理7、总结、总结复盘 5 家美股头部 Biopharma 的发展历程，我们认为有潜力成功转型 Biopharma的 Biotech 具备以下几个特征：1、管理团队拥有多元化人才，不仅要有出色的科学家，还要有优秀的职业经管理团队拥有多元化人才，不仅要有出色的科学家，还要有优秀的职业经理人。理人。新药研发具有极大的不确定性，领域内出色的科学家能够稳固团队和投资人的信心；另外新药研发投入大，后续商业回报也是未知数，因此也需要有优秀的职业经理人来共同制定开发策略，优化资源配置，以获得最大的市场效益。渤健由诺贝尔奖得主创立，初期研发投入巨大一直未能盈利，James L.Vincent 接任 CEO 后对公司进行彻底的重组和改革，公司开始迎来 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-79-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告生机；再生元由两位年轻的科学家创立，初期接连的研发失败让公司一度感到迷茫，George D.Yancopoulos 的加入让公司认清了自身的优势所在并找到新的发展方向。2、在拥有自身造血能力之前，有能力持续获得外部资金以维持公司发展。在拥有自身造血能力之前，有能力持续获得外部资金以维持公司发展。创新药研发周期长，上述 5 家企业从成立到首款产品获批上市平均 10 年以上，实现稳定盈利甚至需要 20 年以上，在此期间需要源源不断的资本活水来维持高额的研发投入，企业可通过对外融资、对外许可、对外合作等方式来获取资金。安进将 EPO 非透析贫血适应症的权益转让给了强生，从而度过了早期的发展危机；吉利德的 Michael Riordan 是融资高手，公司首个产品销售虽然远不及预期带却带来了 2.5 亿美元融资额；渤健、再生元、福泰制药都拥有明星研发团队，虽然自己的产品上市时间较晚，但通过研发合作获取收入仍然维持了公司的运转。国内企业的“fast-follow-on”也算是发展初期的过渡策略，缩短研发周期，快速建立一定的造血能力。3、重视源头创新，解决重大未被满足需求，重视源头创新，解决重大未被满足需求，“重磅炸弹重磅炸弹”级药物能够让级药物能够让 Biotech加速向加速向 Biopharma 转型。转型。源头创新的难度大，但市场竞争优势显著，企业能够掌握更多的定价自主权，例如安进的“红药”与“白药”、吉利德的抗丙肝神药、渤健的重组人干扰素、再生元的阿柏西普、福泰制药的 CF 药物等。对于国内创新药企，从长远发展角度来看，也只有通过源头创新来开发同类首创（first-in-class）或同类最优（best-in-class）的药物才有可能在医保谈判中获得更高的合理价格，同时也才具备参与全球竞争的能力。4、善于借助外部研发力量，成功的交易和并购可弥补自身不足，为可持续发善于借助外部研发力量，成功的交易和并购可弥补自身不足，为可持续发展提供保障。展提供保障。人类追求健康之路长路漫漫，单家企业依靠自己的力量也很难“步步为赢”，成功的交易和并购背后是企业独到的研发见解、超前的布局思路以及强大的资源整合能力。安进 2002 年通过收购 Immunex 获得了依那西普的权益，该款产品销售额 2021 年销售额仍超过 40 亿美元；吉利德 2012年以 110 亿美元收购 Pharmasset 获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为全球制药巨头；福泰制药 CF 药物的核心研发团队也是来自于 2001 年以 6亿美元收购的 Aurora。成为 Biopharma 后，上述 5 家企业与初创 Biotech 的合作也越来越频繁，积极布局下一代生物科技技术。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-80-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告分析师声明分析师声明本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并登记为证券分析师，以勤勉的职业态度，独立、客观地出具本报告。本报告清晰准确地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。投资评级说明投资评级说明投资建议的评级标准投资建议的评级标准类别类别评级评级说明说明报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后的12个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅。其中：A股市场以上证综指或深圳成指为基准，香港市场以恒生指数为基准；美国市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。股票评级买入相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于15%审慎增持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在5%之间中性相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间减持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于-5%无评级由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级行业评级推荐相对表现优于同期相关证券市场代表性指数中性相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平回避相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数信息披露信息披露本公司在知晓的范围内履行信息披露义务。客户可登录 内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司持股情况。有关财务权益及商务关系的披露有关财务权益及商务关系的披露兴证国际证券有限公司及/或其有关联公司在过去十二个月内与华立大学集团有限公司、旷世控股有限公司、宁波旷世智源工艺设计股份有限公司、尚晋（国际）控股有限公司、福建省蓝深环保技术股份有限公司、建发物业发展集团有限公司、中国景大教育集团控股有限公司、堃博医疗控股有限公司、郑州航空港兴港投资集团有限公司、和誉开曼有限责任公司、南京溧水经济技术开发集团有限公司、河南铁路投资有限责任公司、青岛开发区投资建设集团有限公司、青岛市即墨区城市旅游开发投资有限公司、湖州新型城市投资发展集团有限公司、浙江钱塘江投资开发有限公司、无锡市广益建设发展集团有限公司、环龙控股有限公司、湖州吴兴城市投资发展集团有限公司、交运燃气有限公司、镇江国有投资控股集团有限公司、抚州市数字经济投资集团有限公司、绍兴市城市建设投资集团有限公司、东台市交通投资建设集团有限公司、江苏皋开投资发展集团有限公司、湖州南浔旅游投资发展集团有限公司、泰安市城市发展投资有限公司、珠海华发实业股份有限公司、泰兴市智光环保科技有限公司、成都市羊安新城开发建设有限公司、淮安市投资控股集团有限公司、周口市城建投资发展有限公司、丹阳投资集团有限公司、怀远县新型城镇化建设有限公司、青岛胶州湾发展集团有限公司、绍兴市柯桥区国有资产投资经营集团有限公司、兴业银行股份有限公司、兴业银行股份有限公司香港分行、青岛市即墨区城市开发投资有限公司、江苏瑞科生物技术股份有限公司、珠海华发集团有限公司、嵊州市城市建设投资发展集团有限公司、福建省晋江城市建设投资开发集团有限责任公司、中原证券股份有限公司、漳州市交通发展集团有限公司、湖州吴兴经开建设投资发展集团有限公司、株洲市城市建设发展集团有限公司、甘肃省公路航空旅游投资集团有限公司、临沂投资发展集团有限公司、江苏腾海投资控股集团有限公司、集友银行有限公司、青岛胶州城市发展投资有限公司、南京未来科技城经济发展有限公司、商丘市发展投资集团有限公司、扬州经济技术开发区开发(集团)有限公司、泰兴市襟江投资有限公司、南洋商业银行有限公司、中国长城资产（国际）控股有限公司、China Great Wall International Holdings VI Limited.、岳阳市城市建设投资集团有限公司、浙江长兴金融控股集团有限公司、兰溪市交通建设投资集团有限公司、重庆市南岸区城市建设发展（集团）有限公司、淮安市交通控股集团有限公司、四海国际投资有限公司、无锡恒廷实业有限公司、重庆市合川城市建设投资（集团）有限公司、曹妃甸国控投资集团有限公司、长沙金霞新城城市发展有限公司、太原国有投资集团有限公司、山东高速集团有限公司、Coastal Emerald Limited、新奥能源控股有限公司、新奥天然气股份有限公司、湖州燃气股份有限公司、溧源国际有限公司、晋江市路桥建设开发有限公司、临沂城市发展国际有限公司、临沂城市发展集团有限公司、成都经开产业投资集团有限公司、青岛城市建设投资（集团）有限责任公司、香港国际（青岛）有限公司、西安市灞桥投资控股集团有限公司、山东仙境控股有限公司、蓬莱阁（烟台市蓬莱区）旅游有限责任公司、宁波市海曙开发建设投资集团有限公司、恒源国际发展有限公司、济南高新控股集团有限公司、绍兴市柯桥区建设集团有限公司、江苏句容投资集团有限公司、广州产业投资基金管理有限公司、Higher Key Management Limited、镇江交通产业集团有限公司、天津滨海新区建设投资集团有限公司、兆海投资(BVI)有限公司、漳州圆山发展有限公司、山海（香港）国际投资有限公司、连云港港口集团、厦门象屿集团有限公司、香港象屿投资有限公司、绍兴市上虞区国有资本投资运营有限公司、邵东市城市发展集团有限公司、常德市城市建设投资集团有限公司、海宁市城市发展投资集团有限公司、潍坊市城市建设发展投资集团有限公司、郑州城建集团投资有限公司、镇江文化旅游产业集团有限责任公司、晋城市国有资本投资运营有限公司、郑州地产集团有限公司、赣州城市投资控股集团有限责任公司、江苏中关村控股集团（国际）有限公司、江苏省溧阳高新区控股集团有限公司、百德医疗投资控股有限公司、济南市中财金投资集团有限公司、政金金融国际（BVI）有限公司、润歌互动有限公司、东方资本有限公司、盐城东方投资开发集团有限公司、桐庐县国有资产投资经营有限公司、铜陵市国有资本运营控股集团有限公司、历城国际发展有限公司、济南历城控股集团有限公司、成都中法生态园投资发展有限公司、多想云控股有限公司、嵊州市交通投资发展集团有限公司、长沙先导投资控股集团有限公司、新昌县交通投资集团有限公 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-81-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告司、龙口市城乡建设投资发展有限公司、XL(BVI)INTERNATIONAL DEVELOPMENT LIMITED、杭州上城区国有资本运营集团有限公司、Zhejiang Kunpeng(BVI)Company Limited、CICC Hong Kong Finance 2016 MTN Limited、中国国际金融（国际）有限公司、中国国际金融股份有限公司、上饶投资控股国际有限公司、上饶投资控股集团有限公司、中原大禹国际(BVI)有限公司、中原资产管理有限公司、国晶资本 bvi 有限公司、中国国新控股有限责任公司、国贸控股（香港）投资有限公司、厦门国贸控股集团有限公司、东台市国有资产经营集团有限公司、德阳发展控股集团有限公司、交银租赁管理香港有限公司、交银金融租赁有限责任公司、台州市黄岩经济开发集团有限公司、澳门国际银行股份有限公司、成都陆港枢纽投资发展集团有限公司、泰兴市中兴国有资产经营投资有限公司、平度市城市开发集团有限公司有投资银行业务关系。使用本研究报告的风险提示及法律声明使用本研究报告的风险提示及法律声明兴业证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。，本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约，投资者自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效，任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点，一切须以本公司向客户发布的本报告完整版本为准。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的、财务状况以及特定需求，在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估，并应同时考量各自的投资目的、财务状况和特定需求，必要时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或者使用本报告所造成的一切后果，本公司及/或其关联人员均不承担任何法律责任。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本公司并不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此相关的其他任何损失承担任何责任。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据；在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告；本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。除非另行说明，本报告中所引用的关于业绩的数据代表过往表现。过往的业绩表现亦不应作为日后回报的预示。我们不承诺也不保证，任何所预示的回报会得以实现。分析中所做的回报预测可能是基于相应的假设。任何假设的变化可能会显著地影响所预测的回报。本公司的销售人员、交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和/或交易观点。本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。本公司的资产管理部门、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策。本报告并非针对或意图发送予或为任何就发送、发布、可得到或使用此报告而使兴业证券股份有限公司及其关联子公司等违反当地的法律或法规或可致使兴业证券股份有限公司受制于相关法律或法规的任何地区、国家或其他管辖区域的公民或居民，包括但不限于美国及美国公民（1934年美国证券交易所第 15a-6 条例定义为本主要美国机构投资者除外）。本报告由受香港证监会监察的兴证国际证券有限公司(香港证监会中央编号：AYE823)于香港提供。香港的投资者若有任何关于本报告的问题请直接联系兴证国际证券有限公司的销售交易代表。本报告作者所持香港证监会牌照的牌照编号已披露在报告首页的作者姓名旁。本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示，否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。未经授权的转载，本公司不承担任何转载责任。特别声明特别声明在法律许可的情况下，兴业证券股份有限公司可能会持有本报告中提及公司所发行的证券头寸并进行交易，也可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。因此，投资者应当考虑到兴业证券股份有限公司及/或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突。投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一信赖依据。兴业证券研究兴业证券研究上上 海海北北 京京地址：上海浦东新区长柳路36号兴业证券大厦15层邮编：200135邮箱：地址：北京市朝阳区建国门大街甲6号SK大厦32层01-08单元邮编：100020邮箱：深深 圳圳香香 港（兴证国际）港（兴证国际）地址：深圳市福田区皇岗路5001号深业上城T2座52楼邮编：518035邮箱：地址：香港德辅道中199号无限极广场32楼全层传真：（852）35095929邮箱：.hk