仿制药与参比制剂的稳定性对比研究是否需要？如何做？

首先摘抄一些法规开篇：稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。一般包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

做新药的同学循规蹈矩参照各种指南进行稳定性探究即可。做仿制药的同学也老老实实参照各种指南进行稳定性研究，但一直以来有个江湖传言：仿制药需要与参比制剂进行稳定性对比考察。

当然，对于这种江湖传闻，各派自是争论一番，甚至闹到了武林盟主CDE那儿，这是后话。

废话不多说，先来看不完全版本的法规来源。

举个例子：总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）中关于杂质谱提到与原研或参比制剂近效期产品的杂质谱对比研究（此处有点断章取义，感兴趣可参阅原文及其上下文）。

该通告另一处提到对比研究的是关于溶出曲线稳定性考察，原文如下：

本部分内容适用于理化性质不稳定品种。

对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。

取一批参比制剂样品，以企业收到参比制剂的时间作为零时间点（t0），置加速试验条件、长期试验条件或参比制剂说明书中的储存条件下，于零时间点后1月、2月、3月、6月依次取样，并将每个取样时间点的溶出曲线结果与零时间点（t0）比较，结果应相近，如有差异，应在方法误差可接受的范围内。

可能也有其他提到参比制剂稳定性考察的法规，恕眼界狭窄，暂且不论。上述举例只是为了引出与参比制剂稳定性对比考察这一江湖传言。

上文提到各派争论不休，闹到CDE那儿一决高下，那还是发生在2018年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在常见一般性技术问题中关于仿制药与参比制剂的稳定性对比研究给了两个相关问答：

问1：关于药品仿制研究过程中，申请人买到参比制剂时其有效期已经过了一定时间，无法做到以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？

答1：《总局关于发布化学药品新注册分类》要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。

问2：《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）中要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。但通常仿制企业买到参比制剂时已经过了半年多或一年，是否可以以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？

答2：建议参照稳定性研究指导原则，对申报产品进行稳定性研究。并未强制要求一定要与参比制剂进行稳定性对比研究。

很明显，问1答1合并后就是问2的描述，但问1答1可能并不是来凑数的，这两个问题在历史长河中都很重要。为何呢，以下为胡乱揣度，只当一乐，概不负责：问1答1发生在2018-04-13，问2答2发生在2018-06-14，可见问1答1被CDE和稀泥了，提问人不死心，合并问题和答案再次发问，这就有了问2，也有了最关键的答2，有了相对明确的答复：并未强制要求一定要与参比制剂进行稳定性对比研究。

可见，打破砂锅问到底确实是求学秘技。但奈何中国文字博大精深，而有些学生的语文成绩又令人伤神。问2答2出来后依然争论不休：并未强制要求一定要，并未强制要求一定要，并未强制要求一定要。多读几遍有人发现，总感觉这意思好像是可做可不做，做与不做还是不知对错。

于是有人就说了，做了总比不做好，多做总比少做好。面对如此奇谈怪论，我也是无力吐槽：不讲科学，不讲武德，一将无能，累死三军。

天儿也不早了，废话也不少了，该说点正事儿了，回到标题，来简单回答一下是否需要和如何做。

首先，是否需要？简单来说，稳定的品种不需要，不稳定的品种需要。2016年第120号文里说的其实很清楚，不管杂质谱对比也好还是溶出曲线对比也好，都是由于仿制品种不稳定，需要借助参比制剂的稳定性来对比研究结果支持仿制品种的研究终点。上文所谓的“并未强制要求一定要”也是考虑这种情况的存在，至于还有人再问的怎么确定自己做的品种是否稳定，那真是爱莫能助，你做的是仿制药，又不是新药，这个问题应该有N种方式能获取答案吧。如果真的没办法，那就换人做吧，能者上，不能者下嘛。

其次，如果需要，该如何做？

第一种方式，复制粘贴一下上文关于溶出曲线稳定性考察的描述：取一批参比制剂样品，以企业收到参比制剂的时间作为零时间点（t0），置加速试验条件、长期试验条件或参比制剂说明书中的储存条件下，于零时间点后1月、2月、3月、6月依次取样，并将每个取样时间点的溶出曲线结果与零时间点（t0）比较。

第二种方式，影响因素试验、加速试验与长期试验全面对比考察。影响因素和加速试验是预判，基于风险评估和对仿制品种的认知，可以决定是否研究，或只研究影响因素中的温度因素即可，时间不限于30天。建议尽早研究，提供参比数据用于指导仿制药的开发。需要多早？立项后立马购买参比，到货后立马开始，尤其是稳定性较差的品种！担心检测方法？让分析部门的人给你评估搞定，但不要苛求，毕竟这是作为前期探索。

长期试验的对比较为重要，这个是决定仿制药研究终点的直接证据，所以数据的获取和统计分析要更加合理和有说服性。正如上文咨询CDE的问题所描述：申请人买到参比制剂时其有效期已经过了一定时间，短则几个月，长则一年，甚至有的买来效期已所剩无几，那么如何进行稳定性对比研究呢？个人认为更为合理的做法是，以到货时参比制剂所在的时间点作为参比制剂的长期N月继续与自制制剂对比考察。比如参比制剂生产日期为2020.01.01，购买后于2021.01.01到货，那么此时认为参比制剂已经是长期12月，继续设置后续时间点进行考察，可不局限于18月、24月时间点，根据产品情况可以更加密集的采集数据。当然，这种方式也会存在一些问题，比如，前面这12个月参比制剂的储运与在稳定性试验箱里考察的有所区别，可能会导致一些数据在趋势分析时的偏移。但与以到货时间点为0时与自制样品进行对比考察，这个储运过程差异可能存在的问题应该更小，因为以到货时间点为0时进行对比，自制与参比的稳定性时间点可能完全对不上了，如果遇到稳定性稍差的品种，质量对比的结果就偏离了预期。当然，最好的方式是能买到刚出厂的批次，但大多情况下谈何容易！

此外再多谈一下参比制剂解剖及稳定性对比考察指标的设置。首先参比制剂的CMC解剖里涉及到自拟质量标准拟定项目的，并不需要按自拟标准进行全项检验，选择对制剂对比考察有意义和有指示性的指标即可。而且检测用量方面也无需参照拟定标准中的规定操作进行。比如某片剂的有关物质检测，拟定标准可能需要取20片研磨后取样检测，其实在解剖时充分评估样品处理方式的影响后，完全可以取一片直接检测，最多再加一片确认，甚至这两片可以继续完成含量的检测。这种处理方式所获取的结果足以达到对比研究目的和预期。其次在稳定性考察的设置里，考虑参比制剂的用量，贵重程度等因素，考察指标根据不同剂型可选择性状、有关物质、溶液颜色、澄清度、pH等，关键是能够满足对比的预期和目的即可。

最后，讲点道理（废话）。上述观点及举例只是一个参考，在审评时“不包过”！！！但撑死胆大的饿死胆小的有时候也是很有哲学道理的，而且所有的研究终究还是讲科学和合理性的，我们也不能抱着前怕狼后怕虎的心态，只要道理说得通，数据获取的可信度足够，对自己的研发有指导意义，那就没什么可犹豫和担心的。还是那句话，最怕那种奇谈怪论：做了总比不做好，多做总比少做好。虽然有时迫于有限的信息无法合理决策而多做一些工作，但这绝不能成为项目决策者的第一思考方向，因为这是典型的“懒政”！