【健康学说】 胰岛素抵抗形成机制及对健康的负面影响

一， Ⅱ型糖尿病（T2DM）

    糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，其主要特征是体内胰岛素的分泌不足或者细胞对胰岛素的反应降低，导致血糖水平异常升高。根据糖尿病的病理学，糖尿病可以分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病通常涉及包括遗传、环境和生活方式等多种因素的相互作用，导致了疾病的发展。其主要病理特征有：

1)胰岛功能减退：随着疾病的进展，胰岛素的分泌能力可能逐渐下降。这可能是由于胰岛素产生的β细胞受损或死亡，导致胰岛素分泌不足。

2)胰岛素抵抗：二型糖尿病患者的细胞对胰岛素的反应下降，这被称为胰岛素抵抗。正常情况下，胰岛素会促进细胞对葡萄糖的摄取，但在胰岛素抵抗的情况下，细胞对胰岛素的反应减弱，导致葡萄糖无法有效进入细胞内。

3)肝糖原过度生成：在胰岛素抵抗的情况下，肝脏会增加糖原合成，导致过度生成糖原并释放葡萄糖入血液，进一步提高血糖水平。

4)胰岛素抑制剂的分泌增加：某些患者可能会分泌较高水平的胰岛素抑制剂，这些激素会减少胰岛素的效果，导致血糖升高。

5) 脂肪组织的激素分泌异常：脂肪组织（脂肪细胞）也参与了胰岛素抵抗的发展，因为它们能够分泌一些影响胰岛素敏感性的激素，如瘦素和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。

图-1 胰岛素抵抗

二，胰岛素抵抗

   正常情况下胰岛素会促进细胞对葡萄糖的摄取。但在外部有干扰因素情况下，细胞对胰岛素的反应减弱，导致葡萄糖无法有效进入细胞内，这被称为胰岛素抵抗。机制上主要表现为细胞对胰岛素信号的处理和响应上的异常(图-1)。

1)胰岛素受体下调(干扰胰岛素受容体表达): 细胞表面上的胰岛素受体数量减少，降低了细胞对胰岛素的感知能力。

2)胰岛素信号传导通路异常(干扰激活GLUT4): 胰岛素受体与其下游信号传导通路的相互作用减弱或受阻，导致胰岛素信号无法有效地传递至细胞内部，干扰GLUT4的激活。这可能涉及到多种信号通路，如IRS-1/2、PI3K/Akt、MAPK等。

3)葡萄糖转运减少(影响GLUT4移动): 胰岛素信号传导通路异常会导致葡萄糖转运蛋白（GLUT）的减少或不足，从而降低了细胞对葡萄糖的摄取能力。

4)葡萄糖酵解减弱(干扰细胞摄取葡萄糖): 胰岛素抵抗可能导致葡萄糖酵解途径中关键酶的活性下降，如磷酸化糖酶激酶（hexokinase）和磷酸烯醇式吡嘧酮羧酸激酶（phosphofructokinase），从而影响细胞内葡萄糖的代谢和利用。

5)脂肪酸合成增加: 胰岛素抵抗可导致脂肪细胞中脂肪酸合成途径的激活，促进脂肪酸合成和脂肪的堆积，同时抑制脂肪酸氧化，导致血脂异常。

这些异常的积累最终导致了细胞对胰岛素的反应性降低，从而增加了血糖水平和胰岛素水平的波动，最终导致了Ⅱ型糖尿病形成的发展。

三，胰岛素抵抗形成的原因

   导致胰岛素抵抗的有高血糖，氧化压力，糖化压力，慢性炎症等多种原因(图-2)。

3.1 高血糖

   高血糖是指血液中的葡萄糖浓度超过正常范围的状态。葡萄糖是一种重要的能量来源，人体通过食物摄取葡萄糖，并借助胰岛素将其转运到细胞内用于能量代谢。然而，当胰岛素功能受损或细胞对胰岛素的敏感性降低时，葡萄糖无法充分进入细胞内，导致其在血液中积累，从而形成高血糖。而长期的高血糖则对胰岛素抵抗的形成产生影响。

1)炎症反应：慢性高血糖状态下，机体可能会产生炎症反应，特别是脂肪组织中的炎症因子（如肿瘤坏死因子-α）增加，这些炎症因子可以干扰胰岛素信号传导途径，导致细胞对胰岛素的反应性降低，即胰岛素抵抗。

2)脂肪堆积：高血糖状态下，体内的脂肪组织可能增加，导致脂肪细胞释放大量的脂肪酸和炎症介质，进一步促进胰岛素抵抗的发展。

3)线粒体功能受损：高血糖环境可能导致细胞内线粒体功能受损，产生过量的氧化应激，从而影响胰岛素信号传导通路，导致胰岛素抵抗。

4)糖化终产物的生成：高血糖环境下，糖化终产物的生成增加，这些糖化终产物会与蛋白质发生反应，形成AGEs（糖基化终末产物），从而损伤细胞膜和受体的功能，影响胰岛素信号传导。

图-2 胰岛素抵抗形成原因

3.2 糖化压力

   糖化压力是指由高血糖引起的糖化终产物（AGEs）的生成，进而导致细胞和组织功能受损的压力。糖化终产物的生成会影响胰岛素信号传导途径，从而促进胰岛素抵抗的形成。

1)损伤胰岛素受体: 糖化终产物可以与细胞膜上的胰岛素受体发生非酶依赖性的共价键结合，导致胰岛素受体的结构和功能发生改变，从而降低了细胞对胰岛素的敏感性，即胰岛素抵抗。

2)干扰胰岛素信号传导途径: 糖化终产物还可以干扰胰岛素信号传导途径中的下游分子，如IRS-1（胰岛素受体底物-1），抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而阻碍了胰岛素信号的传递和细胞内信号传导通路的正常功能。

3)诱发氧化应激和炎症反应: 糖化终产物的生成可以诱发细胞内氧化应激和炎症反应，导致产生大量的活性氧化物质和炎症因子，如超氧阴离子、过氧化氢、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），进而干扰胰岛素信号传导通路，导致胰岛素抵抗的发生。

4)增加血管内皮细胞的通透性: 糖化终产物可以增加血管内皮细胞的通透性，导致血管功能异常，进而影响胰岛素的输送和作用。

   糖化压力通过影响胰岛素信号传导途径、诱发氧化应激和炎症反应以及增加血管内皮细胞的通透性等机制，促进了胰岛素抵抗的形成和发展。因此，降低血糖水平和糖化压力对于预防和治疗胰岛素抵抗及其相关的疾病具有重要意义。

3.3 氧化压力

   人体氧化压力是指细胞内氧化还原平衡被打破，导致产生大量的活性氧化物质，如超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基等。这些活性氧化物质可以直接干扰胰岛素信号传导通路，导致胰岛素抵抗的发生。

1)损伤胰岛素信号通路: 活性氧化物质可以直接损伤细胞内的胰岛素信号传导分子，如IRS-1（胰岛素受体底物-1），从而阻碍胰岛素信号的正常传递。

2)调节脂肪代谢: 氧化压力可能影响脂肪组织中的脂肪酸合成和分解过程，导致脂质代谢紊乱，进而诱发胰岛素抵抗。

3)引发炎症反应: 氧化压力可以促进炎症反应的发生，释放炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），这些因子可以干扰胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗。

4)影响胰岛素敏感器官的功能: 氧化压力还可以影响胰岛素敏感器官（如肌肉、脂肪和肝脏）的功能，抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，从而导致胰岛素抵抗。

   氧化压力通过多种途径影响胰岛素信号通路和代谢功能，从而促进胰岛素抵抗的发生和进展。因此，减轻氧化压力对于预防和治疗胰岛素抵抗相关的疾病具有重要意义。

3.4 慢性炎症

    慢性炎症是指炎症反应在机体内以较低的水平持续存在，并且持续时间较长的一种炎症状态。慢性炎症不同于急性炎症，它不是短暂的，而是持续存在数周、数月甚至数年。这种持续存在的低级炎症状态会影响生物体组织的功能和结构，成为多种疾病的原因。慢性炎症通过多种途径影响胰岛素信号通路和代谢功能，促进胰岛素抵抗的形成。

1)炎性因子的释放：慢性炎症状态下机体释放大量的炎性因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C-反应蛋白等。这些炎性因子可以干扰胰岛素信号通路，特别是抑制IRS-1（胰岛素受体底物-1）的磷酸化，阻碍胰岛素受体信号传导，导致胰岛素抵抗。

2)NF-κB通路活化：NF-κB（核因子-κB）是一个关键的炎症信号通路，慢性炎症状态下，NF-κB通路常常被激活。NF-κB的活化可以抑制胰岛素信号传导通路中的关键分子，如IRS-1和PI3K（磷酸肌醇-3-激酶），导致胰岛素抵抗。

3)脂质代谢异常：慢性炎症状态下，脂质代谢可能受到影响，导致脂质堆积和异常脂质代谢产物（如脂肪酸、甘油三酯等）的释放增加。这些异常的脂质代谢产物可以干扰胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗。

4) NO和ROS的增加：慢性炎症状态下，氮氧化物（NO）和活性氧化物质（ROS）的产生增加。这些分子可以直接或间接地干扰胰岛素信号传导通路，加重胰岛素抵抗。

5)胰岛素分泌减少：慢性炎症状态下，胰岛素的分泌可能受到影响，造成胰岛素分泌减少。虽然这不是直接的胰岛素抵抗机制，但是胰岛素分泌不足会导致血糖升高，从而促进胰岛素抵抗的发生。

四，胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗不仅能导致细胞摄入葡萄糖减少，还能对细胞、相关组织和器官造成多方面的不良后果(图-2)。

4.1 影响细胞

   胰岛素抵抗在细胞层面使细胞内能量供应不足，导致代谢途径紊乱，影响细胞正常功能。胰岛素抵抗还能引起细胞内和细胞外的炎症反应，损伤细胞结构和功能。

4.2 影响相关组织和器官

  胰岛素抵抗增加了胰岛素的分泌需求，导致胰腺负担加重，可能增加胰岛素耗竭的风险。胰岛素抵抗导致的高血糖可以引起血管损伤，增加动脉硬化和心血管疾病的风险。胰岛素抵抗可能导致肝脏产生过量的葡萄糖，增加血糖水平，同时也增加脂肪在肝脏中的堆积，引发脂肪肝。

4.3全身性负面效应

   持续的胰岛素抵抗可能最终导致Ⅱ型糖尿病的发展。胰岛素抵抗与肥胖紧密相关，形成恶性循环，增加患肥胖相关疾病的风险。

4.4 基于胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病的防治

   目前Ⅱ型糖尿病（T2DM）的治疗模式，主流的还是降糖和补充胰岛素的药物治疗。综上所述，胰岛素抵抗不仅是Ⅱ型糖尿病（T2DM）的重要致病因素，还是影响全身性健康的负面因素。而导致胰岛素抵抗的高血糖，氧化压力，糖化压力，慢性炎症等原因均与个人生活方式相关，所以型糖尿病（T2DM）被称为生活习惯病是理所当然的。因此，基于胰岛素抵抗形成的机制，通过减少碳水化合物摄入来降低高血糖和糖化压力；通过合理饮食减缓氧化压力；以及积极治疗牙周炎，胃炎等炎症改善慢性炎症体质等方式来降低胰岛素抵抗，或许是比药物治疗更有效的方式。

    杨金宇 初稿(健康界) 2024.2.23

参考资料

[1] 基盤病態としての慢性炎症 ‎ 真鍋 一郎  中山 俊憲 医歯薬出版 (2023/5/23)

[2] 万病のもと、慢性炎症を防ぐ！大石 由美子（日本医科大学大学院医学研究科代謝・栄養学分野）

[3]【慢性炎症概说】 三，氧化引发慢性炎症的机制  杨金宇 健康界 23.12.15

[4]【慢性炎症概说】 四，糖化引发慢性炎症的机制  杨金宇 健康界 23.12.21

[5] ChatGPT资料