GLP

在人类中全身血糖动态平衡是在胰高血糖素-样肽-1(7–36)酰胺(GLP-1)的控制下，从小肠内分泌L细胞对餐反应分泌的一种肽。L细胞位于胃肠道粘膜内和其作用在对腔糖，氨基酸，和脂肪酸反应中释放GLP-1如同营养传感器。释放GLP-1在小肠壁内局部作用激活肠肠反射对胃运动控制重要，因此减缓胃排空。同时，释放GLP-1激活支配肠壁神经迷走神经感觉神经末梢，和以这种方式，GLP-1启动迷走–迷走自主神经反射控制内分泌胰腺功能。循环GLP-1 还作用如同在内分泌胰腺中在兰格瀚氏小岛处激素刺激释放胰岛素，同时抑制胰高血糖素释放。在血糖控制的餐后相期间，GLP-1的这些即时和多重作用协奏降低血糖水平。

临床研究显示GLP-1的降低血糖作用其本身是葡萄糖-依赖的，更特异性地，GLP-1 减低血糖水平只当血糖浓度高于空腹血糖以上时，因为是餐后情况。因为对GLP-1反应餐后血糖水平下降，GLP-1的降血糖作用是自身结束。GLP-1作用的这个明显的葡萄糖-依赖性质导致一种情况静脉给予GLP-1不能减低血糖水平低于空腹血糖水平。因为给予的GLP-1不产生低血糖，这些临床发现已导致使用GLP-1受体(GLP-1R)激动剂对2型糖尿病(T2DM)的治疗使用作为降血糖药的新类别。

GLP-1生物合成，分泌，和降解

小肠L细胞生成胰高血糖素原(PG)中表达胰高血糖素原基因是通过激素原转化酶(PC1/3)处置释放GLP-1(1–37)肽前体。GLP-1(1–37)的内肽酶催化裂解生成两个肽有胰岛素促分泌剂性能。这些是GLP-1(7–37)通过酰胺化酶处置生成GLP-1(7–36)酰胺。虽然胰高血糖素基因表达在胰岛α-细胞中也生成PG，被认为α-细胞不能合成GLP-1由于事实上这些内分泌细胞含一种激素原转化酶(PC2)比胰高血糖素优先处置PG。但是，现在明显胰岛内内分泌细胞存在“可塑性”这样在应急下或病理生理学情况包括T2DMα-细胞合成GLP-1。因此，似乎有可能GLP-1也可作为如同胰岛内旁分泌激素但在上下文相关方式。

GLP-1被包装在分泌颗粒内和作为对胞质液Ca2+和cAMP升高的反应，从小肠L细胞通过胞吐作用[exocytosis]被释放。在这方面，重要是注意到L细胞是电学上可激动的和L细胞葡萄糖运载蛋白-介导的摄取葡萄糖是Na+-依赖和电生成的。因此L细胞对口服给予葡萄糖的反应通过生成作用电位触发去极化作用诱导的Ca2+内流通过电压依赖性钙离子通道(VDCCs)。从细胞内Ca2+贮存Ca2+移动也是对GLP-1分泌一种刺激，和通过脂肪酸结合至位于L细胞的被指定为GPR40一个受体启动这个Ca2+移动。GLP-1分泌也被被脂肪酸酰胺刺激(油乙醇酰胺)和单酰基甘油(2-油酰甘油)激活GPR119，在L细胞中正性地耦合至cAMP产生的受体。

从L细胞释放的GLP-1在肝-门循环内局部作用激活位于迷走神经的感觉神经元的GLP-1R。为了调节全身代谢这些神经元构成肝-门葡萄糖感受器与脑干神经元交通。发现肝-门脉循环内释放的GLP-1的瞬间最高浓度因为GLP-1被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)被迅速代谢为GLP-1 (9–36)酰胺。DPP-IV存在两种形式—一个766个-氨基酸跨膜蛋白和从血浆中发现较小可溶性形式。DPP-IV的两种形式都有酶活性，和优选底物是肽例如GLP-1含N-倒数丙氨酸或脯氨酸残基。对静脉给予GLP-1的半衰期是小于5分钟由于其迅速被DPPIV降解。但是，皮摩尔浓度GLP-1激活GLP-1R，和循环GLP-1的浓度是足够高允许其激活胰岛β-细胞上GLP-1R。

艾塞那肽是一种抗-DPP-IV肽与GLP-1共享结构同源性。它是艾塞那肽-4合成形式，从希拉毒巨蜥蜥Heloderma分离的一种肽[26]。艾塞那肽是一种在人中GLP-1R激动剂，和它有半衰期约20 分钟当它被静脉途径给予时。有T2DM患者接受艾塞那肽通过皮下注射，和循环艾塞那肽产生一种降血糖作用因为它直接激活GLP-1R。口服给予DPP-IV抑制剂例如西他列汀和维格列汀对T2DM的治疗也有用。通过减缓GLP-1的降解，这些DPP-IV抑制剂增强内源性GLP-1激活迷走神经的感觉神经元的作用构成肝-门葡萄糖感受器。DPP-IV抑制剂的小肠作用是有意义的因为是主要2的方法通过它低DPP-IV抑制剂的浓度发挥降血糖作用。

GLP-1的促胰岛素和生长因子性质

在1982年Habener实验室克隆琵琶鱼的PG基因后立即，Bell和合作者报告了一个仓鼠PG cDNA的序列。通过仓鼠PG cDNA生物信息学分析揭示其编码GLP-1(1–37)来自PG基因外显子4 。随后，被Creutzfeldt[30]，Holst，Habener[13]， Weir，和Bloom等实验室证实可以通过GLP-1(1–37)包括GLP-1(1–36)，GLP-1(7–36)酰胺，和GLP-1(7–37)的衍生物被一种葡萄糖-依赖方式刺激胰腺胰岛素分泌。1992年Thorens克隆463-氨基酸大鼠胰腺胰岛GLP-1R揭示纳摩尔高亲和力激动剂结合至重组GLP-1R，用一个GLP-1(1–37)截断的代谢物相应于GLP-1(7–36)酰胺被测定。

现在认识到GLP-1(7–36)酰胺是主要生物活性GLP-1在人血清中存在。分子量3298 Da和30-氨基酸残基组成有序列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2。 这个截断的和完全生物活性GLP-1结合至人GLP-1R[35,36]表达在胰岛β-细胞为了加强体内葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。重要的是，GLP-1的胰岛素促分泌剂作用伴随在β-细胞中其刺激胰岛素基因转录，胰岛素mRNA 翻译，和前胰岛素生物合成的能力。

可能是同等重要的是，GLP-1的作用也如同一个β-细胞生长因子，所以在小鼠中，它刺激β-细胞增殖同时也发挥一种保护对β-细胞死亡加速存活[prosurvival](抗凋亡)作用。因此，有极大兴趣这类临床前发现关注GLP-1是否有可应用性，对用GLP-1R激动剂治疗T2DM患者。

除了改善β-细胞胰岛素分泌和胰岛素生物合成，对T2DM的现代治疗可能也能够增加β-细胞 “质量[mass],”或通过刺激β-细胞复制或通过减缓β-细胞死亡。 此外，对某些形式T2DM，鉴定GLP-1R激动剂选择性地“偏心[bias]”GLP-1R信号传导对为了实现想要的治疗结局可能有用。在这个方面，最近注意力集中在是否它有可能性合成GLP-1R激动剂变构地诱导一个 GLP-1R构象增强受体耦合至下游选择效应器例如GTP-结合蛋白，丝裂原活化蛋白激酶，csrc 激酶，和β-阻抑蛋白[arrestin】。有价值总结被GLP-1R激活的当前已知关注信号传导通路。

GLP-1R是一种G蛋白-偶联受体(GPCR)是7次越膜跨度结构域蛋白的促胰泌素受体样家族的成员。这些组B受体包括选择性结合促胰泌素，胰高血糖素，葡萄糖-依赖促胰岛素肽(GIP)，血管活性肠肽(VIP)，和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)GPCRs。对激动剂结合至GLP-1R反应中异三聚体GS GTP-结合蛋白被激活，和它们耦合GLP-1R激动剂占领跨膜腺苷酸环化酶(TMACs)的刺激作用。在β-细胞中，TMACs催化ATP的转化为胞质cAMP，一种第二信使激活或蛋白激酶A(PKA)或cAMP-调节鸟嘌呤核苷酸交换因子被指定为Epac2。PKA是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化β-细胞刺激-分泌耦合的关键底物蛋白和基因调节网络。相反，Epac2作用通过Rap1 GTP酶激活一个新颖磷酸酯酶C-epsilon(PLCε)特异性水解磷脂酰肌醇4,5 - 二磷酸(PIP2)。

在β-细胞中，存在一个GLP-1R激动剂PKA-介导的作用对磷酸化突触小体相关蛋白结合蛋白[Snapin][50]。Snapin是一种伴随SNAP-25蛋白，可溶性Ñ乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)复合物的一种组分耦合增加胞质液Ca2+浓度对胰岛素分泌颗粒胞吐作用。通过磷酸化Snapin，GLP-1R激动剂加强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)，因此血葡萄糖水平降低。一种另外PKA-介导的GLP-1R激动剂的作用控制β-细胞基因表达通过磷酸化CREB，一种cAMP反应元件-结合蛋白。被激活的CREB结合cAMP反应元件(CREs)位在5′基因启动子，和它耦合PKA激活对基因转录的刺激作用。这个CREB-介导的PKA作用被CREB共激活因子例如p300，CREB-结合蛋白(CBP)，和CRTC (CREB调节的转录辅助调节因子)促进。 许多 CREB-提阿杰基因是在β-细胞中GLP-1R激动剂控制下，如胰岛素基因表达对CREB-依赖刺激作用所示和胰岛素受体底物-2 (IRS-2)基因表达。

特别有趣的是Epac2在胰腺胰岛素分泌的控制的作用。用敲除Epac2基因表达小鼠的研究显示Epac2介导GLP-1R激动剂艾塞那肽-4的作用增加第一相葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)动力学组分。因为在用T2DM患者中第一相葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)是有缺陷的，和因为在T2DM的条件下艾塞那肽-4恢复第一相葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)，当考虑在用T2DM患者中基于GLP-1治疗药物如何恢复正常血糖似乎Epac2激活可能起特别主要作用。有趣的是，Epac蛋白在中枢神经系统(CNS)控制葡萄糖动态平衡和能量消耗中可能也起作用因为它们的激活似乎减低在神经网络控制进食行为中瘦素的敏感性。

当考虑GLP-1R激动剂如何如同β-细胞营养因子增加β-细胞质粒，β-细胞株或新生小鼠β-细胞研究表明它是通过GLP-1为了刺激β-细胞增殖PKA介导的转录诱导作用细胞周期蛋白D1表达 。有趣的是，一个GLP-1的增殖作用还从PKA介导的β-连环蛋白的磷酸化结果，因此表明β-细胞cAMP–PKA信号分支表现出信号传导串扰与一个非规范Wnt信号通路用转录因子TCF7L2控制基因表达。一个另外惊奇发现是一个截断的GLP-1被设计为GLP-1(28–36)酰胺在β-细胞中刺激cAMP产生，因此激活β-连环蛋白/TCF7L2信号通路。此外，GLP-1(28–36)酰胺通过改善线粒体功能保护对β-细胞葡萄糖毒性[61]。GLP-1(28–36)酰胺是一种细胞-穿透肽不通过结合至GLP-1R发挥其作用，但不是细胞内作用。因此，不清楚GLP-1(28–36)酰胺如何刺激cAMP产生。

PKA-介导的IRS-2表达的诱导作用也促进对GLP-1反应中β-细胞生长，和PKA介导the作用 of GLP-1促进转录因子PDX-1的转位至细胞核的，因此增强β-细胞的分化状态。相反，Epac2参与β-细胞免受被活性氧(ROS)诱发细胞毒性的保护。在β-细胞中氧化还原的控制是在硫氧还蛋白[thioredoxin,TxN]，和TxNIPs的控制之下是氧化还原的控制-相互作用蛋白 下调氧化还原氧化还原的控制缓冲能力。因此，显然GLP-1作用通过Epac2作用抑制TxNIP表达作用和在β-细胞中增强氧化还原缓存是显著的。Epac2还介导GLP-1R激动剂控制β-细胞质量至什么程度和/或活存的作用仍是研究活跃领域。

GLP-1受体激活的分子学基础

像其他组B GPCRs，GLP-1R具有一个长细胞外方向N端约150个氨基酸其中三对二硫键创建一个对配体结合重要的二级机构。这个N-端细胞外结构域被连接至一个受体核心结构域组成7个跨膜受体α-螺旋与三个细胞外环(ECL 1–3)和三个细胞内环(ICL 1–3)互相连接。根据对甲状旁腺激素(PTH)GPCR组研究原始得到发现，对GLP-1R激活存在一个两个-结构域模型其中GLP-1(7–36)酰胺α-螺旋C-端与受体's N-端结构域相互作用，而GLP-1(7–36)酰胺的N-端与GLP-1R的ECL-1和ECL-2相互作用。配体结合的亲和力和选择性被GLP-1(7–36)酰胺C端与受体N-端结构域的相互作用决定，而GLP-1R至细胞内信号通路的耦合受受体核心结构区和其细胞内环强烈影响。在这个方面，ICL-3是对GLP-1R-刺激的腺苷酸环化酶活性是主要重要性。

存在一种另外GLP-1R激活模型其中建议GLP-1(7–36)酰胺的结合至受体导致一个受体的N-端结构域结构重排所以受体的N-端内一个五肽NRTFD签名序列作用如同在受体的ECL-2或ECL-3处一个内源性激动剂。在这个模型中，签名序列作用如同一个“拴系[tethered]配体” 促进GLP-1R激活。添加到这种复杂性，GLP-1R的信号性质也是被形成同源二聚体能力决定其中受体二聚化作用发生在四个受体原体跨膜螺旋的各个界面处。

因为小分子GLP-1R激动剂为T2DM的治疗是高度理想，相当大努力曾花费意向鉴定配体结合至GLP-1R的精确机制。核磁共振(NMR)分析利用B GPCRs分离的N-端细胞外结构域组揭示这些配体-结合结构域含一个核心结构两片反平行β-片组成被三个二硫键稳定化。X-线晶体学分析还揭示这些β-片是连接至一个N-端α-螺旋为了形成一个“折叠”组B GPCRs之中是高度保守的。这个折叠内GLP-1(7–36)酰胺的结合导致GLP-1(7–36)酰胺结构重排所以它从其无序溶液结构过渡至一个诱导的α-螺旋构象有疏水性残基被包埋在折叠内。

因为GLP-1(7–36)酰胺的结合至GLP-1R是伴有肽结构重排为了刺激受体信号，它是了解合理设计小分子GLP-1R激动剂是复杂和不能通过GLP-1(7–36)酰胺无序溶液结构简单地指导。但是，GLP-1(7–36)酰胺采用多种构象的灵活性对GLP-1R的对设计小分子变构调制器的当前努力的观点可能有意义[76–78]。这些调制器结合来自GLP-1(7–36)酰胺受体不同区域，和它们可能致GLP-1(7–36)酰胺采用一种构象“偏信biases” 其信号传导性质所以它激活选择下游通路。在有些用GLP-1R激动剂治疗的T2DM患者报道发生潜在危险胰岛细胞增生，它有可能 设计GLP-1R的变构调制器优选刺激胰岛素分泌而不是胰岛生长。

GLP-1控制胰腺β-细胞胰岛素分泌

在分离的胰小岛的研究，葡萄糖浓度的逐步增加从2.8至16.7 mM导致一个胰岛素分泌的初始第一相动力学组分，接着是延迟的第二相，GSS的两个相的幅度被GLP-1增强。GLP-1的这些胰岛素促分泌剂作用也是可测量的体内葡萄糖钳夹的条件下其中一个GLP-1R激动剂被静脉输注同时以逐步方式升高血葡萄糖浓度[56]。在有糖尿病前期患者有一种特征性丢失第一相葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)在给予GLP-1条件下可恢复。当T2DM进展，第二相葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS) 有一个另外的丢失，和它在急性GLP-1给予也可被恢复。这类发现 表明在T2DM，GLP-1有迅速恢复葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)能力与任何长期作用增加胰岛胰岛素量无关。假设，这类GLP-1急性的作用反映，至少部分，其生理学作用作为一个肠促胰岛激素其中它激活位于胰岛β-细胞的GLP-1R。

当考虑 GLP-1体内急性胰岛素促分泌剂作用，还认为葡萄糖的口服给予导致迷走-迷走反射的激活允许GLP-1间接控制胰岛素胞吐作用。因此，从L细胞释放的GLP-1激活迷走神经的感觉神经元投射至脑干为了启动传出迷走反射通过自主神经系统的副交感神经分支。副交感神经神经元在胰小岛内释放乙酰胆碱(ACh)为了激活毒蕈碱样胆碱能受体刺激在β-细胞中Ca2+动员，和这些神经元还释放PACAP刺激在β-细胞中cAMP生产。网络效应是一种GLP-1间接和神经介导作用增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。

GLP-1激活GLP-1R的直接作用对β-细胞导致AMP信号机制PKA和Epac2分支的双重激活。在这个方式，GLP-1有助于葡萄糖-依赖ATP-敏感K+通道(KATP)的关闭。净效应是β-细胞去极化作用与随之激活的VDDCs为了允许Ca2+内流刺激Ca2+-依赖胰岛素分泌。同时地，GLP-1增强一种Ca2+-诱导Ca2+释放(CICR)机制其中Ca2+内流触发从细胞内Ca2+贮存Ca2+的释放。这个被动员的Ca2+然后作用如同对Ca2+-依赖胰岛素分泌增加刺激，在用T2DM患者中，β-细胞葡萄糖代谢功能失调所以葡萄糖不能完全闭合ATP敏感钾离子通道为了刺激 Ca2+内流。这些病理生理学情况下，单独葡萄糖不能生成至关重要的重要胞质液Ca2+信号启动胰岛素胞吐作用。通过促进葡萄糖-依赖ATP敏感钾离子通道闭合和通过增强CICR，GLP-1恢复Ca2+信号，因此允许葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)发生。

图在β-细胞中GLP-1刺激-分泌偶联GLP-1结合至其GPCR受体的作用为了刺激cAMP 产生和加强和增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。GLP-1的一种cAMP-依赖作用是通过PKA介导磷酸化分泌颗粒-结合蛋白(如，Snapin) 为了促进Ca2+-依赖胰岛素胞吐作用。 GLP-1的PKA-无关作用是通过cAMP-调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子Epac2介导。CAMP与Epac2的结合导致Rap1 GTPase和PLCε的顺序激活，因此促进PIP2 水解和细胞内Ca2+ 动员。GLP-1还发挥PKA和Epac2-介导的作用增强葡萄糖-依赖ATP敏感钾离子通道闭合，因此促进Ca2+内流通过VDCCs。GLP-1与胰岛素分泌相关的主要作用是作用如同β-细胞葡萄糖敏化剂为了增强胰岛素胞吐作用 介导 通过触发和放大葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)的通路。缩写: GK，葡萄糖激酶；ΔVm，去极化；Kv，电压依赖性钾离子通道，KCa，钙激活钾离子通道。

当考虑GLP-1如何从健康个体β-细胞增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)，存在不同场景。在这些非病理条件下，葡萄糖代谢的偶联至ATP敏感钾离子通道闭合不被干扰，所以葡萄糖是完全能生成刺激胰岛素胞吐作用胞质液Ca2+信号。重要地是，用GLP-1处理β-细胞条件下单细胞研究显示这个Ca2+信号是对胰岛素胞吐作用更有效刺激[91]。这类GLP-1促进胞吐作用被其PKA-和Epac2-介导的作用解释，发生在β-细胞刺激-分泌偶联步骤的“后”步骤和促进Ca2+-依赖分泌颗粒与浆膜的融合。

因为在用T2DM患者中GLP-1的ATP敏感钾离子通道依赖作用可解释GLP-1的胰岛素促分泌剂性能，对总结关注这个效应什么已知是有用的。GLP-1的ATP敏感钾离子通道恢复闭合通过条件下是可测量的，其中大鼠P-细胞最初是暴露于一个细胞内ATP耗尽无葡萄糖溶液[85]。每周葡萄糖的短暂再引入，抑制ATP敏感钾离子通道活性，和葡萄糖的这个作用被GLP-1大大增强。这类GLP-1的恢复作用，反映改变ATP敏感钾离子通道腺嘌呤核苷酸敏感性的能力，所以在对胞质液葡萄糖代谢产生ATP/ADP比值浓度增加反应中这些通道更有效闭合。事实上，在磺脲类受体-1型PKA减低Mg-ADP的刺激作用，而Epac2增强ATP的抑制性作用在Kir6.2。ATP敏感钾离子通道的这些双重机制调控GLP-1的能力作用如同一个β-细胞葡萄糖敏化剂，所以，可能促进葡萄糖代谢依赖β-细胞的去极化作用。

缺乏磺脲类受体-1型(SUR1)小鼠的研究和孔隙形成ATP敏感钾离子通道亚单位Kir6.2提供另外证据对ATP敏感钾离子通道的GLP-1通道依赖性作用刺激胰岛素分泌。在这些磺脲类受体-1型和Kir6.2敲除小鼠，缺乏[ 95,96]或减低GLP-1增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。此外，在包藏酪氨酸停止编码(Y12STOP)突变小鼠在对Kir6.2基因编码，缺乏ATP敏感钾离子通道表达和GLP-1-刺激胰岛素分泌。重要发现 are also provided by a study of有新生儿糖尿病(NDM)患者 owing to gain-of-功能突变(C435R；R1380H) in the基因编码for 磺脲类受体-1型.99 这些突变导致overactive ATP敏感钾离子通道 通道和a从而的减少葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。值得注意的是，在这些患者中GLP-1R激动剂的给予恢复胰岛素分泌。

在胰岛素抵抗啮齿类模型中改变的GLP-1作用

有趣的是注意到在小鼠用高脂肪饮食喂养(HFD)发生β-细胞内Epac2的表达对β-细胞代偿作用是至关重要。高脂肪膳食[HFD]诱导胰岛素抵抗，和这些条件下，葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)是增强为了代偿对胰岛素抵抗。当野生型(WT)和Epac2敲除小鼠喂予高脂肪膳食[HFD]比较，Epac2敲除小鼠中有可能显示代偿性葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)丧失。在分离的胰小岛中Epac2对使葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)这个非期望作用是可测量的和不需要用GLP-1R激动剂治疗小岛。此外，高脂肪膳食[HFD]条件下的这个代偿作用来自β-细胞Ca2+处置的改变的结果这样存在葡萄糖-依赖Ca2+内流和Ca2+流通增强。因为Epac2介导GLP-1对Ca2+内流和动员的刺激效应，在β-细胞cAMP信号网络中似乎存在“可塑性”这样高脂肪膳食[HFD]导致葡萄糖代谢对Epac2激活和胰岛素分泌的非期望偶联。

因为喂与高脂肪膳食[HFD]小鼠的小岛中GLP-1R表达升高，显而易见GLP-1也参加对饮食-诱导胰岛素抵抗胰小岛的功能性适应中。在这个方面，有趣的是注意到高脂肪膳食[HFD]条件下，体内给予一种GLP-1R激动剂导致在分离的胰小岛中可测定的另外的葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)的代偿性增加是“持久的”完全缺乏体外GLP-1R刺激作用。这个发现表明一个GLP-1R激动剂有上调表达能力和β-细胞的关键组分的功能刺激分泌耦合机制，最可能包括葡萄糖-感应，氧化葡萄糖代谢，离子通道调节，和Ca2+-依赖胞吐作用。

当考虑高脂肪膳食[HFD]如何也诱导胰岛增生与一个增加β-细胞质量的代偿性时，可能是β-细胞上GLP-1R表达增加起作用。因此，增加的GLP-1R表达可能有利于增加β-细胞对循环GLP-1敏感性，因此允许GLP-1有效通过cAMP，PKA信号，和Epac2上调β-细胞增殖和生存。 虽然这是一个诱人的假设，最近研究表明在喂与正常饮食小鼠中，增强PKA活性本身不增加β-细胞质量。此外，在喂与正常饮食小鼠中Epac2表达的敲除不导致的减低β-细胞质量[54]。但是，在小鼠喂与一种高脂肪膳食[HFD]可能，可能揭示胰岛增生的诱导作用中对PKA和Epac2的作用。

因为GLP-1存在cAMP-无关的作用，这类作用可能在促进高脂肪膳食[HFD]条件下β-细胞的适应性反应中也起作用。因此，有兴趣总结GLP-1什么是已知的关注cAMP-无关的作用允许它作用如同一个β-细胞营养因子。主要地用β-细胞株或小鼠β-细胞进行研究显示cAMP-无关的作用GLP-1R激动剂以抵消内质网应激和通过GLP-1R通过β-阻抑蛋白信号和表皮生长因子(EGF)受体反式-激活为了下调前凋亡的蛋白BAD的活性，SirT1脱乙酰基酶，和转录因子FoxO1。GLP-1还上调c-Src激酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3-激酶)，蛋白激酶B(PKB)，蛋白激酶c-zeta(PKC-ζ)[118]和细胞外信号-调节蛋白激酶(ERK1/2)的活性。可以想象，这些生长因子-样信号通路可能被变构GLP-1R激动剂选择性激活被有“偏误的[biased]”信号传导性质和在高脂肪膳食[HFD]条件下为了促进β-细胞代偿作用结合GLP-1R。通过

神经系统介导GLP-1的葡萄糖调节性质

一个高图形研究领域关注在神经系统中GLP-1作用，和最近意识到这类GLP-1的作用对葡萄糖调节是重要。通过注射一种GLP-1R激动剂至肝门静脉迷走-迷走反射被激活和在迷走神经感觉传入神经元和也在迷走传出神经元可测量到电活性增加。葡萄糖的门脉内给药通过测量诱导的胰岛素分泌，也可能显示通过葡萄糖与GLP-1共同给予增加葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)。GLP-1增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)的这个作用被神经节阻断剂减低， 如期望是否为了刺激胰岛素分泌迷走-迷走反射激活神经元内胰腺神经节。迷走神经的感觉神经元表达GLP-1受，和直接应用GL-1至迷走神经结状神经节传入细胞体内导致动作电位产生。

被GLP-1激活的迷走神经的感觉神经元投射至脑干和下丘脑，和GLP-1R激动剂艾塞那肽-4被腹腔给予条件下，一个外科膈下迷走神经切除位于下视丘和室旁核内神经元激活的减弱。 用大鼠得到的这类发现表明外周给予艾塞那肽-4通过迷走神经刺激神经活动作用在脑内和艾塞那肽-4的这个作用补充它跨越血–脑屏障为了激活CNS GLP-1受体更直接作用。在人中也发生GLP-1R激动剂的迷走神经介导作用因为治疗幽门成形术在切除迷走神经患者，静脉输注GLP-1抑制食欲，减慢胃排空，刺激胰岛素分泌，和抑制胰高血糖素分泌的能力减低。

GLP-1受体在脑内广泛表达在那里通过神经元释放GLP-1它们被激活。因此，GLP-1是一个神经肽，和神经解剖学研究显示它包含位于延髓尾孤束核(NTS)神经元细胞体，中缝隐，和中间网状核。这些神经元的轴索投射至脑的区域涉及控制食欲，代谢，水摄取，应急，和心血管功能。这些区域包括迷走神经背核，背内侧和室旁下视丘核，腹脑导水管周围灰质，和丘脑室旁核。GLP-1-含神经元投射至脑干在那里它们突触在胆碱能迷走远动神经元，它们的有些投射至胰腺。总的来说，这些发现表明GLP-1通过三种机制控制迷走传出活性：(1)迷走-迷走反射其中GLP-1初始激活位于迷走神经感觉神经末梢的GLP-1R，(2) 需要循环GLP-1的一种作用在，或输送跨越血–脑屏障为了激活脑干神经回路 ,和(3)直接或间接突触继电器其中脑内GLP-1释放激活迷走运动神经元。

当考虑GLP-1的这类神经影响的生理学意义时，重要是注意到胰岛素分泌的神经控制不是为了测量一种GLP-1R激动剂的胰岛素促分泌剂作用绝对需求。利用Pdx1-hGLP1R:Glp1r−/−小鼠给予抗DPP-IV- GLP-1R激动剂艾塞那肽-4研究葡萄糖调节中显示这个事实。这些工程化小鼠在任何组织都不表达小鼠GLP-1R，而只在胰腺中它们表达重组人GLP-1受体。在这类小鼠中，艾塞那肽-4发挥其正常作用加强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)和在没有神经改善GLP-1R激活糖耐量。

尽管事实在Pdx1-hGLP1R:Glp1r−/−小鼠保留GLP-1R激动剂作用，有理由相信神经系统的确事实上介导GLP-1的重要葡萄糖调节的作用。例如，小鼠用葡萄糖灌胃条件下诱导胰腺胰岛素分泌，GLP-1R拮抗剂艾塞那肽(9–39)一个脑室间(i.c.v.)注射导致较低胰岛素被分泌。此外，通过葡萄糖灌胃骨骼肌内葡萄糖摄取和胰高血糖素合成被增强，和葡萄糖的这个效应被通过脑室间(i.c.v.)途径输送艾塞那肽(9–39)阻断。这类发现表明的初始餐后状态期间小肠葡萄糖吸收，GLP-1“主要的”全机体代谢通过脑内作用促使胰腺胰岛素分泌同时也增强骨骼肌葡萄糖处置。

有趣的是，GLP-1的神经介导作用对葡萄糖调节是重要可能是不同条件下模仿餐后状态当血葡萄糖水平正在升高。在小鼠利用输注钳夹技术的研究升高血葡萄糖和胰岛素的水平，报道 脑室间(i.c.v.)给予GLP-1R激动剂艾塞那肽-4减低血流和骨骼肌内葡萄糖摄取。同时地，为了增强胰岛素-依赖肝葡萄糖摄取胰岛素分泌被刺激。因此，与如前所述最初用餐状态的葡萄糖吸收相反，GLP-1在餐后状态作用转移葡萄糖处置，从最初用餐状态肌肉至肝脏。所得到肝胰高血糖素合成允许在随后空腹状态期间足够胰高血糖素动员和肝葡萄糖生产。GLP-1的这样神经介导效应发生在健康人和/或有T2DM患者仍有待证实.。

还认识到GLP-1受体位于神经元弓形核(Arc)内被激活为了GLP-1刺激胰岛素分泌同时还抑制肝葡萄糖生产。通过发现在这些神经回路传输由控制ATP敏感钾离子通道神经肽，营养物，和激素调制，提供可能解释GLP-1如何改变在弓形内神经功能的一种机制。 在这个方面，为了调节血糖动态平衡，GLP-1可能抑制弓形内ATP敏感钾离子通道活性。将有趣评估GLP-1的这个作用对葡萄糖-反应弓形内神经元是否是选择性和ATP敏感钾离子通道活性的抑制作用是否如对β-细胞描述Epac2激活的结果。此外，因为在弓形内瘦素激活ATP敏感钾离子通道， 可能是GLP-1和瘦素作用作为反调节激素控制弓形回路对葡萄糖调节重要。

最后，有兴趣注意到正在评价GLP-1R激动剂为神经系统疾病的治疗中使用。在一项体外阿尔茨海默氏病的模型，GLP-1保护海马神经元来自被淀粉样-β肽诱导的细胞毒性。 还惊奇是报告这类神经保护是GLP-1(9–36)酰胺赋予的，它是GLP-1(7–36)酰胺被DPP-IV-催化降解生成的代谢物。这个发现提示存在一个非常规GLP-1R，虽然其鉴定仍不知道。正如兴趣，有GLP-1R激动剂治疗帕金森氏病潜在用途。总的来说，得到的证据提示这些GLP-1的神经保护作用可能是对其在脑中改变葡萄糖动态平衡能力是次要的。例如，高血糖的条件下，周边给予GLP-1增加神经元己糖激酶的磷酸化速度(Vmax)同时也增加血–脑葡萄糖 运输能力(Tmax)。

GLP-1受体激动剂

药物开发战略已导致GLP-1R激动剂的鉴定那是或基于肽或小分子。对基于肽GLP-1R激动剂，为了分类将存在进一步分成亚类“肠促胰岛素类似物”或“GLP-1 类似物,” 如表内总结。艾塞那肽，也称为Byetta，是原型肠促胰岛素类似物和它是艾塞那肽-4(Ex-4)的合成形式。相反，原型GLP-1类似物为利拉鲁肽，也称为Victoza。利拉鲁肽是结构上等同于GLP-1(7–37)除了赖氨酸残基26是被其共轭至一个十六烷(C16)侧链被乙酰化，而残基34含精氨酸而不是在天然GLP-1内发现的赖氨酸残基。艾塞那肽和利拉鲁肽都是在GLP-1R处高亲和力激动剂，但它们对被DPP-IV水解相对有抗力。例如，静脉给药后，循环GLP-1的半衰期是仅1.5–5.0分钟，而艾塞那肽和利拉鲁肽的半衰期分别为26分钟和8 h。因此，当它们被皮下注射至有T2DM患者艾塞那肽和利拉鲁肽发挥延长降血糖作用。

机械地，利拉鲁肽的十六烷侧链允许这个肽通过疏水性相互作用结合至血浆白蛋白，因此被DPP-IV水解最小化。在GLP-1类似物阿必鲁肽中，为了实现DPP-IV抵抗GLP-1(7–36) 的两个分子被串联融合和串联是共价地结合至重组人白蛋白。同时地，在残基8处引人一个甘氨酸取代i 为了改善DPP-IV抵抗。在dulaglutide中，采用不同方法其中GLP-1(7–36)被融合至人免疫球蛋白重链恒定的γ4链(IgGγ4-Fc)创建一个单体然后与本身二聚化为了生成抗DPP-IV-的GLP-1R激动剂。

意向鉴定小分子GLP-1R激动剂非常复杂被复杂配体–受体相互作用这是组B GPCRs的特征。尽管这个复杂，描述GLP-1R新以前-变构调节剂。这些小分子不仅作用如GLP-1R激动剂(以前对照)而且还修饰GLP-1本身激活GLP-1R(变构对照)的能力。当前临床前研究下合成的以前-变构调节剂包括被取代喹喔啉[quinoxaline]和环丁烷衍生物取代的喹喔啉被设计为化合物2作用如同在GLP-1R处一个部分激动剂，但它被特别地揭示化合物2的疗效作为一个cAMP-升高药物被GLP-1R拮抗剂艾塞那肽(9–39)增强而不是减低。这个发现与变构概念一致从化合物2结合至GLP-1R上一个位点通过基于肽激动剂和拮抗剂不能识别结果。扩展这些发现，被报道新颖取代的嘧啶作用也如同GLP-1R激动剂和它们与放射性标记GLP-1对与GLP-1R结合不竞争。

GLP-1R激活被喹喔啉化合物3是通过突变引入至跨膜α-螺旋2和7，强烈影响而这类突变不改变GLP-1的作用[183]。这些发现表明小分子激动剂激活或调节GLP-1R以一种方式不同于 GLP-1。事实上，一个喹喔啉(化合物2)和一个嘧啶(化合物B)作用在一种添加方式激活GLP-1R条件下其中受体被截断的去掉N-端细胞外结构域在GLP-1的C-端结合[184]。 正如耐人寻味，以前-变构调节剂GLP-1R-介导的信号性质是不相同，因此提示这类激动剂调节可被用为了实现信号传导偏信[bias。

DPP-IV抑制剂

DPP-IV被DPP4基因编码是丝氨酸蛋白酶的脯氨酰寡肽家族成员，和它在控制免疫功能中起作用和是肠促胰岛激素作用的关键决定因素。DPP-IV存在如同可溶性循环形式或如同一类型跨膜丝氨酸外肽酶。酶的两种形式催化二肽从含平均30-氨基酸残基肽底物的N-端和在倒数第二个位置有一个脯氨酸或丙氨酸残基处裂解。些底物包括趋化因子(CCL5)，神经肽(PYY和NPY)，和激素(GLP-1和葡萄糖-依赖促胰岛素肽[GIP])。DPP-IV名词其中还存在被称为腺苷脱氨酶复合蛋白2(ADCP 2)或为T-细胞激活抗原CD26。在内皮细胞，分化的表皮细胞，和淋巴细胞上高度表达DPP-IV。在免疫系统中，DPP-IV存在如同一种内在膜蛋白[integral membrane]糖蛋白 其中它作用如同一个控制细胞内信号通路对T-细胞增殖和T-细胞激活重要的辅助因子。

晶体学分析与分子学模型分析结合揭示766-氨基酸残基DPP-IV含一个N-端β-螺旋桨结构域[propeller domain]和一个C-端α/β水解酶结构域在一起形成一个腔其中位于酶的活性部位。DPP-IV的一个显着特点是该酶的α/β水解酶结构域含一个丝氨酸–天门冬氨酸–组氨酸催化三联体，而β-螺旋桨结构域含两个是对催化功能需要谷氨酸残基和对准底物肽只让倒数第二脯氨酸或丙氨酸残基可能从事活性位点。DPP-IV的这个结构特点解释它的底物特异性其中它水解有N-端X-脯氨酸或X-丙氨酸残基的肽。

在表2.2中总结了现被为T2DM的治疗小分子DPP-IV抑制剂的药理学性质。DPP-IV抑制剂的黄嘌呤类包括西他列汀，利拉利汀,和阿格列汀，而维格列汀和沙格列汀是DPP-IV抑制剂的氰基吡咯烷类的成员。DPP-IV活性的抑制作用被西他列汀被实现通过其非共价结合至保守的谷氨酸残基[205和206]位于酶的β-螺旋桨内，而沙格列汀不仅结合至这些谷氨酸残基而且也至位于α/β水解酶结构域的催化三联体内丝氨酸残基。一般说来，氰基吡咯烷类例如沙格列汀是DPP-IV酶活性竞争性抑制剂而不是非竞争性抑制剂因为它们与丝氨酸残基630位于酶活性部位内形成可逆性共价键。

DPP-IV催化GLP-1(7–36)酰胺的水解生成GLP-1(9–36)酰胺和N-端组氨酸–丙氨酸二肽。因此，DPP-IV抑制剂升高内源性GLP-1(7–36)酰胺的水平，和可能是在临床相关剂量，DPP-IV抑制剂的这个作用在肝-门脉循环中或在L细胞的界面和迷走神经感觉神经末梢产生GLP-1(7–36)酰胺的相对地选择性增加。因为DPP-IV抑制剂抑制GLP-1(9–36)酰胺酶学生产，而还阻止组氨酸–丙氨酸二肽的释放，关注这些两个代谢物可能有重要生物学作用，在给予DPP-IV抑制剂患者将会失去。事实上，GLP-1(9–36)酰胺在神经原和心肌细胞发挥促生存作用[154,206]同时还在肥胖患者中抑制肝葡萄糖生产。此外，被报道在小鼠中组氨酸–丙氨酸二肽影响糖耐量和胰岛素分泌。

基于GLP-1-战略为T2DM的治疗

一个为T2DM的治疗基于GLP-1战略表明鉴于事实GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂发挥一种有益的系列生理学效应包括(1)葡萄糖-依赖胰岛素分泌的刺激，(2)胰高血糖素分泌的抑制，(3)血葡萄糖的正常化没有伴随的低血糖风险，(4)胃排空的减慢，(5)食欲抑制，和(6)体重减轻。潜在的另外获益是作用促进β-细胞生存通过降低凋亡或通过刺激β-细胞增殖促进β-细胞再生。因此，原来期望这样一种基于GLP-1治疗可能导致一个长期缓解和可能治愈T2DM[210]。自从一种基于GLP-1治疗的观念已导致术语“肠促胰岛素治疗，”重要注意到当考虑为T2DM的治疗使用肠促胰岛素，只有 GLP-1是有效的，而葡萄糖-依赖促胰岛素肽[GIP]是无效的。

目前可得到的GLP-1R激动剂包括艾塞那肽(在2005年在美国被批准)和利拉鲁肽(2010年在美国被批准)，二者都是通过皮下注射给药。艾塞那肽被批准 1天2次使用，而利拉鲁肽被批准1天1次使用。一种艾塞那肽缓释(ER)制剂是意向1周1次使用。研究下另外的长效作用制剂包括一个艾塞那肽长效制剂，可每6个月给予1次。与艾塞那肽和利拉鲁肽相反，DPP-IV抑制剂是可口服给予和因此是当前在美国治疗T2DM更便利措施，这类有四个已批准药物。西他列汀2006年第一个被批准，和此后，曾批准另外三个DPP-IV抑制剂，它们是沙格列汀，利拉利汀，和阿格列汀。此外，在其他国家可得到维格列汀和吉格列汀[gemigliptin]。

当考虑为T2DM的治疗GLP-1R激动剂或DPP-IV抑制剂的使用，重要是注意到DPP-IV抑制剂升高循环GLP-1的水平约2倍，而GLP-1R激动剂发挥剂量-依赖药理学作用相当更强因为它们循环水平溶液超过内源性GLP-1水平8倍。这些药理学差别可解释为什么GLP-1R激动剂是胃排空更有效抑制剂，而且也抑制食欲和促进体重减轻，事实上，在有些患者中，GLP-1R激动剂的高效力可能导致恶心和呕吐不良副作用。

GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂在T2DM患者中被批准使用，典型地作为饮食和锻炼的辅助和作为或单药治疗或与其他抗糖尿病药物联合治疗。建议艾塞那肽ER和利拉鲁肽不作为一线治疗尽管它们可能被考虑为单药治疗，在因为缺乏疗效不能使用其他一线治疗的患者或由于禁忌证例如变态反应性超敏性，肾病终末期，和胃肠道疾病。在有超敏性反应例如荨麻疹，血管水肿，或支气管超敏性患者也禁忌DPP-IV抑制剂。除了严重性超敏性病史作为禁忌证，在髓性甲状腺癌有个人或家族史患者或多内分泌腺瘤综合征2型(MEN2)病史也禁忌艾塞那肽ER和利拉鲁肽。对艾塞那肽和利拉鲁肽或各种DPP-IV抑制剂的处方资料，警告说明书，和注意事项节也列出胰腺炎作为其使用潜在不良副作用。

为T2DM的治疗临床DPP-IV文献的综述关注单药治疗表明在成年中患者25项随机对照试验(RCTs)有试验时间至少12周。西他列汀和维格列汀治疗导致一个HbA1c分别减低0.7%和0.6%。另一个综述包括17项随机对照试验最小时间8周，用GLP-1R激动剂单药治疗导致 HbA1c的减低约1%。用GLP-1R激动剂治疗虽然改善β-细胞功能，有趣的是注意到这些药物撤出后葡萄糖调节可能发生迅速恶化。因此，不像对小鼠给予一种GLP-1R激动剂报道一种“持久的”效应情况[106]在人类中GLP-1R激动剂效应不那么明显。这个发现在人类中似乎争议，GLP-1R激动剂的主要效应是发挥对β-细胞胰岛素分泌一种急性刺激效应，而不是作用长期改变β-细胞基因表达。GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂还在研究与非基于GLP-1药物联用例如胰岛素，磺脲类，双胍类二甲双胍，和噻唑烷二酮吡格列酮[pioglitazone][220–225]。 特别值得注意的是在2011年在美国批准艾塞那肽作为添加治疗至基础胰岛素类似物甘精胰岛素 对利用单独甘精胰岛素没有实现适当血糖控制有T2DM患者。虽然GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂可与与磺脲类联用，存在低血糖的风险增加，应谨慎对待和应实施先发制人的剂量减低。在这个方面，一种诱人另外治疗是基于使用二甲双胍与一种GLP-1R激动剂或DPP-IV抑制剂联用。这个联合治疗有减低低血糖风险，但在有T2DM患者中仍促进体重减轻有益作用。

在DURATION系列临床试验，被报道T2DM患者当用艾塞那肽缓释ER治疗时(2 mg每周作为单次注射)平均体重减轻2–4 kg。用艾塞那肽ER体重减轻实现与用非缓释ER艾塞那肽每天2次(5–10 µg每单次注射)观察到相似。重要地是，对患者给予艾塞那肽ER与给予西他列汀比较体重减轻是显著较大(分别−2.3相比 −0.8 kg)。LEAD试验(在糖尿病中利拉鲁肽效应和作用)也揭示显著体重减轻用利拉鲁肽单药治疗[230]。这个体重减轻主要是由于脂肪质量减低，主要地内在脂肪组织。

正如在表中总结，一基于GLP-1治疗为T2DM的治疗是特别地诱人因为它不仅血糖正常化而且减低体重而且改善心血管功能。GLP-1R激动剂治疗对心血管风险因子例如糖尿病，高血压，高脂血症，和肥胖有正性影响。一项来自6项在2171例T2DM患者临床试验合并数据分析研究6-个月艾塞那肽治疗的结局揭示与安慰剂比较收缩压显著更大减低。机械地，这类血压减低是与利拉鲁肽报告一致发挥一种作用在小鼠房性心肌刺激心房钠尿因子(ANF)的释放然后作用松弛血管平滑肌同时还促进钠离子肾排泄。GLP-1R激动剂治疗还导致循环脂质中有利变化，是另外一个重要心血管风险因子。荟萃分析显示利拉鲁肽降低总胆固醇，低密度脂蛋白，游离脂肪酸，和甘油三酯的血水平。

有证据肠道地释放GLP-1可能介导减肥手术的有益结局其中一种胃绕道手术[Roux-en-Y Gastric Bypass(RYGB)，汤教授注释：为传统的减肥手术之一，在美国医学界被认为是减肥手术的黄金标准。手术将胃分割成两部再与下段小肠用Roux-en-Y重建法相接，从而可以长期有效地达到减轻体重的目的。然而，由于涉及两个吻合口，手术后可能会发生吻合口渗漏的风险]。在用T2DM患者中导致体重减轻伴有血浆GLP-1升高的水平和改善葡萄糖调节。在30–40%的肥胖患者中这是一个临床上重要问题解决从RYGB手术导致体重减轻，而约80%的T2DM患者观察到改善葡萄糖调节。不幸的是，我们了解RYGB手术这些的有益结局如何被实现，在已发表的研究的实验设计中被弱点复杂化。事实上，T2DM缓解中作为决定性因素升高的血浆GLP-1的作用是有争议的，和相反，报道RYGB手术后使β-细胞对循环GLP-1更敏感。显然，RYGB诱导在β-细胞中代偿性变化导致改善血葡萄糖控制。

另外的临床观察揭示RYGB手术后血葡萄糖的水平迅速正常化，甚至在显著体重减轻前实现。虽然对体重减轻热量摄取减低或小肠营养物吸收减低是明显原因，似乎有另外重要因素解释RYGB手术后T2DM的缓解。这个结论被以下观察支持：(1)手术后期间即时前任何发生体重减轻发生缓解，(2) 为了实现可比性的体重减轻，RYGB手术后与通过节食[dieting]实现缓解结局比较更明显，和(3) RYGB手术与减肥手术其他形式(部分胃切除手术[sleeve gastrectomy]和束胃带手术[gastric banding])后缓解比较更为明显。

减肥后葡萄糖代谢

RYGB后或节食实现结局中差别是显而易见的，因为RYGB，而不是节食，导致增强餐后GLP-1的释放，因此在用T2DM患者中恢复肠促胰岛素效应。在T2DM中在RYGB手术后条件下，还有丢失葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)第一相动力学的组分的恢复，和有伴随口服糖耐量改善。不幸的是，没有完全阐明RYGB后即时或长期内分泌和代谢变化的生理学基础。吃，胃排空，营养物吸收和感觉的速率变化，,肠促胰岛激素释放，胆酸代谢，和肠道菌群组成可能所有是重要的。

胃绕道手术后增加肠GLP-1分泌似乎是持续和就T2DM的体重减轻和长期缓解而言可能会产生有益的作用。除了这个手术对胰岛素分泌的急性刺激效应，可能是持续血GLP-1的升高可能再生β-细胞。但是，对手术一个潜在缺陷是尚不清楚T2DM的术后缓解是否永久或只是短暂。此外，这个胃绕道手术手术可能导致高胰岛索血症性低血糖症，因此需要胰腺切除术。有趣的是，在有些患者曾有胃绕道手术手术高胰岛素血症似乎不是继发于β-细胞质量增加，如可预计的胃绕道手术是否上调长期GLP-1刺激β-细胞增殖的作用。在胃绕道手术患者的一项研究中进行部分进行部分胰腺切除纠正高胰岛素血症，胰腺切片组织学分析揭示 在β-细胞质量，增殖，新生或凋亡无变化。因此，胃绕道手术手术后T2DM缓解自适应改变的性质仍有待确定。

对基于GLP-1治疗安全性考虑

一个持续的争论关注在用T2DM患者中是否基于GLP-1-治疗使用易患非期望副作用包括胰腺的炎症(胰腺炎)或甚至胰腺癌。此外，来自用某种GLP-1R激动剂或DPP-IV抑制剂治疗患者死后胰腺组织的组织学分析提供对胰腺外分泌细胞不典型增生伴有内分泌胰腺的α-细胞的胰高血糖素-分泌的增生的发生率增加证据[79]。这些发现胰提出幽灵[specter]在人中慢性GLP-1R激活可能导致外分泌细胞的出现腺癌或神经内分泌肿瘤例如胰高血糖素瘤或胰腺癌。啮齿类的另外研究表明对甲状腺降钙素-分泌C细胞GLP-1受体的慢性刺激作用可能导致C-细胞增生与最终髓性甲状腺癌，虽然这个结局在非人灵长类中不能测量[276]和对人类尚未被证实。应对这些发现，人们争辩说当考虑它们为T2DM的治疗用途时基于GLP-1-治疗的获益超过其风险。当前，在已发表的文献中这些安全性关注仍在争论，和指出，没有直接证实基于GLP-1-治疗对人类胰腺炎，胰腺癌，或甲状腺癌因果关联系。尽管事实，在2007年美国食品药品监督管理局发出一个关注用艾塞那肽治疗患者中对胰腺炎潜能的安全性警戒。此外，现提供随艾塞那肽和利拉鲁肽二者处方资料的一个黑框警告。在2013年，美国糖尿病协会和内分泌学会二者都呼吁独立审查发现与GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂相关的这些潜在不良副作用。

接近30年基础科学和临床研究已累积为T2DM的治疗基于GLP-1-治疗是高度有效的认识。意料之外的是这类降血糖药惊人的有益心血管和神经保护的作用。因为GLP-1R激动剂还在肥胖患者中产生实质上体重减轻，显然药理学GLP-1R激活对治疗或逆转日益增加的高血糖常见代谢综合征，受损的心血管功能，过量体重，和神经病理学可能特别有用。虽然安全性关注正在日益增加争论，在目前一般的共识是为了确定GLP-1R激动剂或DPP-IV抑制剂的使用是否易患胰腺炎或癌症需要另外临床研究。展望未来，可以预料，为了确定GLP-1R激动剂为发展药物有减低促进细胞生长倾向而保留其刺激胰腺胰岛素分泌能力的新方法将被推广。特别有用是将有新方法允许口服输送GLP-1R激动剂，或作为合成的小分子化合物或作为新颖肽结合物返回搜狐，查看更多