SHOX 缺陷疾病

由于SHOX基因（short stature homeobox-containing 基因 ，SHOX）的单倍剂量不足引起的SHOX缺陷疾病的表型谱从严重的Leri-Weill 软骨生成障碍(Leri-Weill dyschondrosteosis, LWD)到非特异性的身材矮小。LWD与非特异性身材矮小在成人SHOX缺陷患者中的占比是未知的。LWD经典的三大临床特征为身材矮小、四肢骨异常短小和马德隆畸形。四肢骨短小，表现为四肢骨中间部分比近端部分缩短，往往在儿童上学第一年开始出现，随着年龄增长逐渐加重。 马德隆畸形 (桡骨远端内侧发育障碍而外侧骨骺和尺骨发育正常,使桡骨变短弯曲,下尺桡关节脱位和继发性腕骨排列异常)通常出现于童年晚期阶段，在女性中更常见和严重。SHOX缺陷引起的非特异性身材矮小（不出现四肢骨异常短小和马德隆畸形）的表型是高度可变的，即使在同一家庭中，表型也是可变的。 

 SHOX基因单碱基变异或存在包含SHOX基因编码区或调控区的片段缺失，即可诊断为SHOX缺陷。

对症治疗：青春期的身材矮小需要进行生长激素治疗（50 µg/kg/每天），治疗后最多可增加7-10cm身高。对于疼痛的双侧Madelung畸形：在疼痛期使用腕夹板支持固定，日常使用符合人体工程学的物 品，如符合人体工程学的电脑键盘等。也可以进行手术治疗减少痛苦和恢复手腕机能。

监测： SHOX缺陷的儿童需要一年两次测量生长发育情况。

需要避免的情况：如果Madelung畸形出现不适，应该限制一些身体活动如抬起、握紧、书写、打字和运动，并寻求人体工程学辅助装置。

亲属的风险评价：  SHOX缺陷的同胞应进行症状前诊断和治疗，尽可能早的受益于生长激素治疗。

SHOX缺陷属于拟常染色体显性遗传。后代中有50%的可能性遗传SHOX基因致病变异。如果双亲均存在SHOX缺陷，子代50%可能性是SHOX缺陷， 25%可能性是Langer型侏儒症，25%可能性是完全正常。如果夫妻一方或双方发现有SHOX缺陷，怀孕期间的产前诊断是可行的，但是产前诊断并不能 精确预测出生后SHOX缺陷的表型。

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由于SHOX基因单倍剂量不足导致的SHOX缺陷疾病的临床表现谱范围从轻度的非特异性身材矮小到非常严重的LWD，表型谱范围广泛。

SHOX相关的LWD 应该检查患者是否存在身材矮小、四肢骨异常短小、腕部马德隆畸形和特征性的影像学发现。

身材矮小  身高在正常人群身高的30%以下。马德隆畸形

 (四肢骨中部不成比例缩短 ) 存在于60%-100%的LWD女性患者和45%-82%的LWD6岁以上的男性患者

[Kosho et al 1999, Schiller et al 2000, Grigelioniene et al 2001, Ross et al 2001, Munns et al 2003b]。

四肢骨的缩短比例评估包括以下两点 ：

马德隆腕部畸形  桡骨远端内侧发育障碍而外侧骨骺和尺骨发育正常,使桡骨变短弯曲,下尺桡关节脱位和继发性腕骨排列异常，首次被描述于 Madelung [1878]。

马德隆畸形的影像学标准 [Dannerberg et al 1939, Langer 1965, Fagg 1988] 包括以下异常：

SHOX缺陷引起的身材矮小   对于一级亲属是临床LWD或SHOX缺陷疾病患者的儿童，有以下其中之一表现的，应该怀疑是由SHOX缺陷引起的身材矮小 [Binder et al 2000, Ezquieta et al 2002, Ogata et al 2002, Rappold et al 2002, Binder et al 2003, Binder 2011]:

SHOX缺陷的诊断建立在发现先证者存在SHOX缺失或SHOX点突变 (见 表 1). 缺失可以包含SHOX基因编码区或者增强子调控区。缺失可以包括部分或全部SHOX基因或仅仅增强子序列而已[Schneider et al 2005b, Benito-Sanz et al 2006, Huber et al 2006, Chen et al 2009, Rosilio et al 2012]。SHOX基因部分和完全重复也曾被报道过 [Benito-Sanz et al 2012, Sandoval et al 2014, van Duyvenvoorde et al 2014, Wit & Oostdijk 2015]但是临床相关性不清楚。SHOX基因位于Xp22.3和

Yp11.3

拟常染色体区域；通常情况下SHOX基因存在两个相同的拷贝：

遗传学检测包括单基因检测、基因组检测和染色体核型分析  

单基因检测

基因组学检测 如果一个有明显SHOX缺陷表型的患者，通过单个基因检测没有能够被明确诊断，接下来可以进行基因组学检测。这些基因组学检测包括外显子组测序和基因组测序。 点击这里获取更多关于比较基因组检测的信息. 

细胞遗传学检测   如果一个连续的基因综合征包括SHOX缺陷疾病的表型 (除了其它明显的特征以外)或者怀疑是XY染色体易位 ，推荐G显带核型分析 [Ballabio et al 1989, Shears et al 1998, Shears et al 2002]。LWD患者还有以下少见的情况：

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看 表 A. 基因和数据库for 染色体位点 和蛋白质。

检测特征  参见 Clinical Utility Gene Card [Albuisson et al 2012] 查看检测特点、敏感性和特异性。

身材矮小  SHOX缺陷的自然生长未被好好研究过。平均出生身高轻微降低，平均低于 0.6-0.9 SD [Munns et al 2003a, Binder et al 2004]。 相比而言，生长受限的婴儿在生长期平均身高低于2.1-2.2 SD[Ross et al 2001, Binder et al 2003, Munns et al 2003b]。回顾129名SHOX缺陷患者， Munns et al [2003b] 报道了一个身高渐进性下降趋势，从出生(-1.05)，到儿童期(女性 -2.23, 男性 -2.10)，到最终成人身高 (女性 -2.84, 男性 -2.36)。四肢骨中部不成比例缩短  

 四肢骨不成比例的缩短成为第一个学龄期主要特征，并随着年龄增加而严重化 [Ross et al 2001]。马德隆畸形 

 马德隆畸形也会随着时间而发展，在女性患者中表现更常见和严重。 在婴幼儿时期，LWD患儿会出现微小的马德隆畸形影像学表现， （例如桡骨远端透明）,但是通常无症状且体格检查正常。马德隆畸形通常在儿童中后期进展。第一个常见的症状是前臂的旋前和旋后受限

。尺骨小头半脱位（餐叉样畸形）会出现在青春期，导致前臂旋前和旋后进一步受限 [Vickers & Nielsen 1992, Munns et al 2001]。少见的情况是，在青春期会出现关节疼痛

 [Schmidt-Rohlfing et al 2001]。

其它  LWD的其它特征 [Rao et al 2001, Ross et al 2001, Munns et al 2003b, Rappold et al 2007, Rosilio et al 2012]:

无其它内脏器官异常发现，智力正常。

   甚至在同一个家庭里表型也是高度可变的。不出现马德隆畸形和四肢骨不成比例缩短，LWD的诊断就不成立 。

SHOX缺陷的成人，LWD和身材矮小的比例未知。

在LWD，马德隆畸形是由于桡骨远端生长板的软骨生成障碍引起。在软骨生成障碍区域，正常的软骨细胞被不规则紊乱的巢状细胞替代 [Munns et al 2001] 导致骨骺不成熟的过早融合而使骨骼停止纵向生长。桡骨远端中间不同的生长速度和桡骨远端后面qiTh牵拉骨骺线 [Vickers & Nielsen 1992].基因型-表型相关性  尚未建立表型严重性和SHOX致病性变异之间的关联[Clement-Jones et al 2000, Schiller et al 2000, Grigelioniene et al 2001, Ross et al 2001]。 基于有限的研究，对于SHOX增强子缺失的患者，LWS 的发生率比单纯身材矮小高3至10倍 [Chen et al 2009, Benito-Sanz et al 2012, Bunyan et al 2013],提示增强子缺失会导致一个更严重的表型。相比较而言，法国人群在下游增强子区域缺失会出现较轻的表型 [Rosilio et al 2012]。

SHOX缺陷的外显率很高，但其临床表现高度可变，在女性患者中随着年龄增加症状变得严重。SHOX缺陷队列研究中，女性：男性的比率增加，原因不明。  

SHOX缺陷的发病率评估需要依赖于选择的人群、队列的大小和遗传学检测方法。

LWD   SHOX缺陷在LWD中的发生率从70%到 90% [Binder et al 2004, Jorge & Arnhold 2007, Rappold et al 2007, Rosilio et al 2012]。特发性身材矮小和无症状LWD的儿童  

 评估SHOX缺陷在这一群儿童中的发病率范围从2%到15%，依赖于所使用的检测方法[Ezquieta et al 2002, Rappold et al 2002, Binder et al 2003, Stuppia et al 2003, Schneider et al 2005b, Huber et al 2006, Rappold et al 2007, Hirschfeldova et al 2012, Rosilio et al 2012, Sandoval et al 2014]。考虑到最近几年的文献报道才开始使用MLPA和Sanger测序寻找致病变异，SHOX缺陷在特发性身材矮小和和无症状LWD中的发病率范围应该从6%到15%。鉴于SHOX致病变异在特发性身材矮小儿童的研究结果，鉴于不是所有SHOX致病变异的个体都有身材矮小，推测SHOX缺陷deGi的发生率至少是 1:1,000。

LMD (Langer mesomelic dysplasia) 由于 双等位基因的 (纯合性 or 复合杂合) SHOX致病变异导致SHOX 缺合子性 [Belin et al 1998, Shears et al 1998, Ogata et al 2002, Shears et al 2002, Zinn et al 2002]。夫妻双方均是LWD受累者，生育后代为LMD [Shears et al 2002, Thomas et al 2004]。LMD比LWD有更加严重的骨骼畸形，导致更加严重的身材矮小，最终身高范围平均从5.5 to 8.9 SD [数据来自病例报道 Fukami et al 2005]。长管状骨近端的缩短是很显著的。LMD表现为尺骨和腓骨严重发育不良，桡骨和胫骨弯曲增厚；有轻度下颌骨发育不全。LMD的表现不包括马德隆畸形。

特纳综合征(Turner syndrome ,TS) 发生率 1:2,500 to 1:3,000 女性活婴 [Sybert & McCauley 2004]。TS存在性染色体完全或部分缺失或嵌合体 [Ferguson-Smith 1965]。TS的所有患者均存在性染色体缺失导致的SHOX单倍剂量不足。注意：在X染色体短臂缺失的病例，TS的诊断要求缺失范围大于Xp22.3

  [Saenger et al 2001]。 更小的Xp末端缺失包括SHOX和其调控区，与SHOX缺陷的诊断是一致的，但不是TS。TS特征性表现是非家族性身材矮小，伴随或不伴随骨骼畸形，由于原始性腺发育不良、周围淋巴水肿、心脏异常、低发线、低耳位、小下颌骨、肘外翻、指甲发育不良、色素痣、手掌骨短、慢性中耳炎等导致的青春期推迟，

 [Bondy & Turner Syndrome Study Group 2007]。马德隆畸形可能影响低于5%的TS患者 [Binder et al 2001]。表型是可变的，并和核型先关；一些患者仅表现身材矮小或原始性腺发育不良。身材矮小是最常见的特征，

  至少95%的TS患者存在 [Batch 2002]。最终TS女性的成人身高大约是20 cm (平均3.0 SD以下 ) [Saenger et al 2001]。 

Xp22.3连续基因综合征  Xp22.3微缺失可引起男性的连续基因综合征，和相关的可变的鱼鳞癣和点状钙化软骨发育不全(参见 Chondrodysplasia Punctata 2, X-Linked), 性腺功能减退和嗅觉缺失 (参见 Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency), 眼白化病 (参见 Ocular Albinism, X-Linked), 智力低下和身材矮小 [Ballabio et al 1989, Spranger et al 1999, Boycott et al 2003, Doherty et al 2003]。

由SHOX缺陷引起的单纯性身材矮小的鉴别诊断包括：

SHOX缺陷引起的LWD的鉴别诊断包括：

建立疾病的各项参数和SHOX缺陷患者的需求，体格检查包括以下内容 [Rappold et al 2007, Binder 2011]:

身材矮小

痛苦的双侧马德隆畸形（罕见）

SHOX缺陷疾病的儿童应该每6个月接收一次检查。

如果马德隆畸形引起不适，活动受限如举起、握紧、书写、打字和运动，应该避免牵拉手腕，使用符合人体工程学的生活物品 [Fagg 1988]。

应当评估SHOX缺陷患者同胞的发病风险， 尽可能早的发现和确诊，有利于生长激素治疗。

参见 Genetic Counseling 相关的检测和亲属遗传咨询策略。

查询 ClinicalTrials.gov  获取更广泛的疾病临床研究的信息。注意：没有关于该疾病的临床试验。

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。-作者ED

SHOX缺陷疾病属于拟常染色体显性遗传。在拟常染色体显性遗传模式中，X染色体短臂末端和Y染色体短臂末端的同源基因遵循常染色体遗传规则； 受累的男性患者，SHOX致病性变异既可以位于X染色体也可以位于Y染色体上，受累的女性患者，SHOX致病性变异可以位于任意一条X染色体上。

 先证者父母

注意：如果父母一方是SHOX致病性变异的个体，他/她可能存在体细胞嵌合致病变异并轻度受累的。  

 先证者同胞

 先证者后代

先证者的其它家庭成员  其它家庭成员的风险依赖于先证者父母的遗传学状态：如果父母一方是受累的，其家庭成员也存在风险。

参看管理,获取亲属风险评估的信息，早期诊断和治疗的目的。 新发致病性变异家庭的考量  先证者父母都不存在SHOX致病性变异，也没有临床表型。先证者的

致病性变异可能是新发的。当然也可能存在非生物学父亲或辅助生殖的问题。  

家庭计划

DNA 样本库  保存DNA（从白细胞抽提）以备未来可能会使用。因为我们对于检测方法、基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会改变，应该建立受累患者的DNA样本库。

一旦父母一方确诊存在SHOX致病性变异，孕期的产前诊断是可行的。然而SHOX缺陷疾病的表型谱是广泛的，出生后的表型不能通过分子遗传学检测结果而精确预测。 

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击 获取详细信息。

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能和GeneReview里其他部分的信息不一致：表格里的信息可能更加新-ED

SHOX缺陷疾病：基因和数据库

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数据从以下标准参考资料内整理：基因来自 HGNC；染色体位置、位置名称、关键区域、基因互补群信息来自 OMIM; 蛋白信息来自UniProt. 在此提供了超链接的相关数据库相关的描述，请点击这里：

SHOX缺陷疾病的OMIM 入口 (View All in OMIM)

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SHOX基因偶尔使用别称（the short stature homeobox-containing gene） : PHOG [Ellison et al 1997] and SHOXY. 这些基因别称是SHOX基因的同源基因。 SHOXY 位于Yp11.3。因为SHOX的缩写不能反映染色体座位的信息，也就不能区分 SHOX 和SHOXY。拟常染色体区域的致病性变异发生是频繁的；但是位于X和Y染色体上的SHOX基因突变的占比是不清楚的，在精子减数分裂时二者存在50%交换的可能性 [Kant et al 2011]。SHOX不参与X染色体失活。由于没有SHOX的小鼠模型，因此无法探寻SHOX基因的生物学功能

  [Clement-Jones et al 2000]。 然而，人类SHOX基因表达通过转基因小鼠的Col2a1增强子和启动子控制的SHOXa cDNA的功能被分析 [Beiser et al 2014]。除此之外，In addition,鸡也被认为是一种研究SHOX对于肢体发育的有价值的动物模型 [Tiecke et al 2006, Sabherwal et al 2007, Durand et al 2010]。利用原位杂交技术研究人类胚胎在受精26天到52天时SHOX基因对肢体、骨骼等中胚层发育的作用

[Clement-Jones et al 2000]。SHOX在肢体中部主要表达， 特别是肘部和膝盖部分。它也在尺/桡骨远端和腕部表达 [Clement-Jones et al 2000]。这种表达方式解释了在LWD和TS中存在的身材矮小、弯曲、前臂和小腿缩短、马德隆畸形的表现 [Clement-Jones et al 2000]。近期在人生长板肥厚性软骨细胞鉴定的SHOX蛋白，进一步支持SHOX基因在骨骼发育中的作用 [Marchini et al 2004, Munns et al 2004]。SHOX也在第一和第二咽腭弓处表达，提示它也在上下颌、内耳、外耳道发育中发挥作用

 [Clement-Jones et al 2000]。SHOX单倍剂量不足会引起高腭弓、小颌畸形、耳聋等症状 [Clement-Jones et al 2000]。SHOX基因在心脏、肾脏、血管不表达的，提示SHOX单倍剂量不足与这些器官的发育异常没有相关性 [Clement-Jones et al 2000]。这些发现解释了为什么SHOX单倍剂量不足的个体没有骨外表现。相反的观点， Rao et al [1997] 发现SHOXa在骨骼肌、胰脏、心脏、和骨髓成纤维细胞中表达。参见正常基因产物。LMD 表现为严重的四肢畸形和下颌骨轻度发育不全，

 提示SHOX基因在这些位置高度表达。在掌骨、脊椎骨、上腭等位置也能看到异常，提示这些异常与SHOX单倍剂量不足有关。SHOX同源基因作为一个转录调控因子，影响生长发育  [Rao et al 1997, Rao et al 2001]。Gudrun Rappold和他的同事关于SHOX功能的研究

 [Rao et al 2001, Blaschke et al 2003, Marchini et al 2004, Sabherwalet al 2004a, Sabherwal et al 2004b] 提示SHOX作为一个核转录因子抑制细胞生长和凋亡，可能通过上调p53 [Marchini et al 2004]。突变的SHOX蛋白显示了异常的核易位和转录性能 [Sabherwal et al 2004b]。这些结果导致野生型 SHOX的缺失，软骨细胞不典型增生和分化异常 [Marchini et al 2004, Marchini et al 2007]。这也解释了前面描述的生长板的组织学和LWD相关的身材矮小。 Schneider et al [2005a] 展示了LWD和ISS患者的SHOX单个错义致病变异，DNA绑定、二聚体和核定位的缺失导致SHOX生物学功能的丧失 [Schneider et al 2005a]。他们推测这些机制导致了LWD/ISS表型。近来的很多工作阐明了直接和间接的SHOX转录因子的目标，帮助阐明了SHOX活性的发展通路。BNP、FGFR3和Ctgf被SHOX直接调控，而Agc1属于间接调控

 [Marchini et al 2007, Aza-Carmona et al 2011, Decker et al 2011, Beiser et al 2014]。 

基因结构. SHOX编码了两个主要的转录因子，SHOXa (NM_000451.3) 和 SHOXb (NM_006883.2), 每个基因包括5个编码外显子，只有在3'UTR和小的编码序列不同  [Rao et al 1997]。同时，进一步的转录变异被描述，提示剪接位点的改变与SHOX表达调控有关 [Durand et al 2011]。关于基因和蛋白的摘要信息请参考 Table A，基因致病性变异  超过170个 外显子 变异被描述。在 Human Short Stature Gene Allelic Variant Database Web Site 上可以查看随时更新的清单。(参见 Table A. 发现更多信息) 

正常基因产物

异常 基因产物.  SHOX同源结构域 调节一些关键的功能包括细胞核定位，DNA绑定，蛋白-蛋白相互作用 [Schneider et al 2005a]。同源结构域内部突变会干扰这些生物过程，导致骨骼异常。 同源结构域外部突变和缺失会导致SHOX蛋白表达降低，影响骨骼生长发育。

Gerhard Binder, MD (2015-present) Ian Glass, MBChB, MD, FRCP, FACMG; University of Washington (2005-2015) Craig Munns, MBBS, PhD, FRACP; The Children’s Hospital at Westmead (2005-2015) Gudrun A Rappold, PhD (2015-present)