Nature: 钼MAC催化的Z

投稿作者芃洋雪

烯烃复分解反应这一碳碳双键切断又重新结合的过程，一直是有机化学中的热点领域，特别是钼（Mo）、钨（W）、钌（Ru）等金属催化剂控制的立体选择性反应，2005年更是豪取诺贝尔化学奖。但其中有些反应也存在一些缺陷，如用单芳氧基吡咯钼催化剂MAP （Mo monoaryloxide pyrrolide）在催化Z-1,2-二卤代烯烃与芳基烯烃或1,3-二烯的复分解反应收率很低或者没有立体选择性。在药物化学中三氟甲基能增强生物活性、代谢稳定性、亲脂性或结合选择性，在农用化学品和材料化学中也有作用，但目前关于三氟甲基的烯烃复分解反应还未有报道，时下合成三氟甲基取代的烯烃仍然充满挑战。

玩转钼催化剂的大咖，来自波士顿学院（Boston College）的Amir H. Hoveyda在2017年连发两篇Natue取得开门红，其中这篇（Nature, 2017, 542, 80, doi:10.1038/nature21043）介绍了单芳氧基氯钼Mo-6催化的三氟甲基烯烃复分解反应，产物具有Z式立体选择性。

钼催化剂Mo-1b和1,2-二溴乙烯反应生成单芳氧基溴钼Mo-2，继续与路易斯酸反应可以生成Mo-3，但无法将其分离提纯，在合成类似物Mo-4时，发现吡啶基结合在trans位，说明烯烃也有可能采用相同的模式(见图1a)。受此发现和研究论文（JACS，2009，131， 58-59）的启发，这类催化剂在烯烃复分解反应将有所作为。

图1a: 钼催化剂的结构和合成. 图片来源：Nature.

    以1,2-二氯乙烯和环辛烯发生开环/交叉复分解反应为模板筛选这系列催化剂的效果，其中Mo-1a10分钟就能转化65%，Mo-5a转化了94%并且立体选择性非常高98：2（Z,Z:Z,E），Mo-5b也有类似的表现（图1b）。

图1b: 催化合成Z-烯烃卤代物的效果. 图片来源：Nature.

    Z-1,1,1,4,4,4-六氟-2-丁烯7在有机氟化学反应中并不常见，因缺电子效应和反应受阻，一般认为是惰性的。Mo-5a和Mo-6a都能催化十八烯酸甲酯Methyl oleate和7的交叉复分解反应，生成8a和8b。进一步发现结构拥挤且寿命更长的Mo-6b能在4h内催化完成反应，生成8a的收率为90%选择性为98:2，8b的收率为65%具有相同的选择性。优化反应发现，增加7的投料为5当量时，2.0%的Mo-6b在15分钟内就能完成反应，收率和选择性和之前相当（见图2a）。

图2a:选择性催化Z-1,2-二取代烯烃和试剂7的交叉复分解反应. 图片来源：Nature.

    底物扩展到其他Z-1,2-二取代的烯烃，如从天然产物Z-烯烃衍生物，都能应用到该合成策略。生成的产物有醚类8c、烷氧基酯类8d、碳酸脂8e、对甲苯磺酸酯8f、炔烃8g、叔胺8h、硫醚8i、1,4-二烯8j、巴豆基硼酸酯8k、巴豆基硅烷8l，另一些底物如1,2-二取代的烯烃8m-n和取代的苯乙烯8o-q进行的缓慢些（图2b）。

图2b:多种烷基和芳基烯烃底物. 图片来源：Nature.

    这个合成方法也可成功应用在结构复杂生物活性分子的合成中，如8r进一步衍生为糖苷酶抑制剂10，从8s可以合成hvRI受体抑制剂13，由8t得到抗生素三氟甲基化的hormaomycin，止痛药珠卡赛辛Zucapsaicin衍生物8u，β-内酰胺8v，以及醛糖还原酶抑制剂依帕司他Epalrestat衍生物8w和抗疟疾药物青蒿琥酯Artesunate 衍生物8x。

图3a-c:Mo MAC络合物催化的烯烃复分解反应生成生物活性物质. 图片来源：Nature.

    密度泛函理论(Density functional theory)计算为阐明钼单芳氧基氯MAC（monoaryloxide chloride）络合物的催化效果带来了一线光明。作者首先考察不同阴离子配体对MO-7催化Z-2-丁烯反应的影响（图4Aa）。尽管氯络合物的扭曲能量非常高（8.9kcal mol-1）,却容易形成金属杂环丁烷mcb(metallacy-clobutane)结构（Td,dist/pc→ts1, Td,dist表示扭曲的四面体络合物，pc表示π络合物，ts1表示形成金属杂环丁烷时的过渡态），从图4Ab的参考点可以明显看出。更直接的关联是ts1能障和Moπ络合物中C=C双键活化的关系。路易斯酸Cl的螯合C=C双键最长达1.368Å（图4Ac），与Td,dist的最低未占轨道LUMO能量相符。

图4A: 理论研究.a阴离子配体的电子效应，Mo-7（a-c）催化Z-2-丁烯模板反应. b Mo8-9的反应活性和选择性比较 b Z-2-丁烯 c Z-1,2-二氯乙烯. 图片来源：Nature.

    作者还研究了空间更大的2,6-二均三甲苯基-苯氧基取代甲氧基的催化剂Mo-8和Mo-9催化Z-2丁烯的反应（图4Ba）。在过渡态Ⅰ中芳氧基靠向Cl，形成更长的C-H┄H-C(2.21-2.39Å)，在MAP络合物Ⅱ中芳氧基和烯烃离的更近（2.10-2.17 Å），见图4Ad,增加的位阻作用加强了活化能（12.1kal mol-1对氯，20.4kal mol-1对二甲基吡咯络合物），对应小型的甲氧基络合物分别为12.5kal mol-1和14.0kal mol-1(图4Aa)。Mo-8(MAP)催化Z-2-丁烯的活化能障为17.3 kal mol-1，催化Z-1,2-二氯乙烯的活化能障为23.0kal mol-1，而Mo-9（MAC）分别为12.3 kal mol-1和14.5 kal mol-1（图4Bb-c）。能障的巨大差异，使MAC的效果强于MAP催化剂，倾向于Z式产物。这样MAC催化剂非常高效和高选择性合成了三氟甲基化的烯烃。

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