砷化合物的摄入调控机制

砷元素主要经地质活动等过程释放入大气、土壤和水体等介质，造成环境砷污染[1-3]。截止2012年，全球超过2亿人处于饮水型慢性高砷暴露[4]，我国有近2000万人暴露砷超过WHO安全水平（10 μg·L−1）[5]。流行病学结果显示，人群通过摄食、饮水等途径长期暴露环境砷可导致皮肤癌、膀胱癌、肺癌等恶性疾病[6-7]。此外，砷暴露还会加速糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的病程[8-9]。美国有毒物质和疾病登记署（ATSDR）在2011年优先风险物质清单上将砷列为头号公共健康威胁，国际癌症研究机构（IARC）也将砷化合物归为一类（Group 1）致癌物[7]。可见，砷污染引起了全球的环境健康危害。然而，砷暴露致毒/癌的确切分子机制目前仍不明确。

环境介质中砷化合物主要以三价无机砷（iAsⅢ）和五价无机砷（iAsⅤ）形态存在，而无机砷在环境微生物的作用下可转化为三价二甲基砷（DMAⅢ）和一甲基砷（MMAⅢ）、五价二甲基砷（DMAⅤ）和一甲基砷（MMAⅤ）等多种有机砷形态[7]。当环境中的无机砷进入生物体后，通过甲基化、硫化等代谢过程，可进一步转化为多种甲基化和硫化形态，而不同形态砷化合物的物理化学性质差别较大，毒性也不尽相同[10-11]（如表1）。一般认为，五价砷化合物的毒性低于三价砷化合物，有机砷的毒性比无机砷小。但也有例外，如DMAⅢ和MMAⅢ的毒性比iAsⅢ更强[10]，五价二甲基一硫代砷酸（DMMTAV）表现出与三价无机砷和甲基砷相当的高毒性[10-11]。

目前，关于砷暴露致毒/癌分子机制的讨论主要集中在两方面：1）砷化合物可诱导产生活性氧（ROS），引起氧化应激、能量代谢异常、DNA链发生断裂或缺失突变等，从而诱导细胞癌变[12-13]。2）砷化合物可通过半胱氨酸残基与蛋白质结合[14-15]，改变蛋白质构象，影响蛋白功能[16-17]。以上推测机制只关注了砷在胞内的作用途径，并未考虑砷化合物的摄入调控过程对其毒性效应的影响。一方面，砷化合物的摄入是其与细胞作用的第一步，摄入途径、摄入剂量等都直接影响砷化合物在胞内的暴露特征（形态、分布、浓度），影响胞内的生化作用/反应；另一方面，已有文献报道部分砷形态如DMMTAV、DMAⅢ和MMAⅢ的摄入、分布与其毒性密切相关[18-19]。可见，砷的分子摄入途径及摄入形态/浓度的调控机制对其致毒/癌效应具有重要影响。因此，本文对不同砷形态的摄入行为（摄入载体类型、载体调控通路和摄入模式）和毒性效应等研究结果进行归纳，发现介导砷摄入的载体蛋白类型存在一定的形态依赖性，如iAsV主要借助钠依赖性磷酸转运蛋白NaPi-IIb进入细胞，而iAsⅢ和MMAⅢ等则主要通过水通道蛋白AQPs介导入胞。介导载体的调控则主要通过改变载体表达水平或定位状况来实现，相关调控通路涉及细胞增殖、分化、凋亡等生命过程。同时，细胞摄入砷的浓度水平、空间分布及毒性效应规律存在一致性。本文强调了砷摄入对其暴露致毒/癌的重要作用，为砷暴露致毒/癌机制研究提供了新的视角和思路，同时针对摄入调控机制中待研究的内容也提出了自己的见解。