血栓性微血管病临床诊疗进展

典型HUS儿童多发，大多与腹泻相关，预后较好。主要发生在产志贺毒素(Stx)的出血性大肠杆菌(STEC)导致的肠道感染后5～7 d(血清型主要为O157：H7或O104：H4)，故典型HUS也称为STEC-HUS。其诊断主要依据为：最近2周有腹泻病史，"HUS三联征"，大便细菌培养STEC阳性或血清Stx检测阳性。典型HUS为一自限性疾病，治疗主要为对症支持处理，血浆置换(PE)和抗补体治疗的疗效不确切，急性期抗生素治疗可能加重病情。

(二)aHUS

aHUS与典型HUS同属HUS，但二者在发病机制、临床特征及预后等方面均有较大差别。aHUS是近年TMA研究较热的一种疾病，研究进展较多。

1．aHUS概述：

关于aHUS的定义及分类一直存在争议，随着对该疾病发病机制的深入研究，目前大部分学者认为除典型HUS以外所有的HUS都可纳入aHUS(广义)，也有学者主张只能将补体相关HUS称为aHUS(狭义)。aHUS可分为原发性aHUS、继发性aHUS，一些指南所述aHUS主要是指补体介导的原发性aHUS。

补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白、补体受体成分三部分组成。其活化主要包括经典途径、凝集原途径和替代途径，C3转换酶是这三条补体活化途径形成终末共同通路的交汇点，并顺序激活下游其他补体因子，生成C5转换酶，继而生成攻膜复合物，发挥补体效应。

补体调节蛋白包括血浆蛋白和膜复合蛋白，在替代途径中前者包括补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)等，后者包括CD46等。正常生理情况下，补体调节蛋白抑制替代途径活化或加速C3转换酶的水解。替代途径调节蛋白或其补体固有成分基因突变，可导致补体替代途径的持续过度活化，产生过多的攻膜复合物和C5a，攻击自身正常的细胞或器官，造成相应组织器官功能障碍。

aHUS主要由补体替代途径的调节基因(如CFH、CFI、CD46)及补体固有成分(B因子、C3)突变或CFH自身抗体所致病，这些基因突变或CFH抗体使补体调节蛋白对替代途径活化的抑制作用减弱或补体固有成分功能上调，从而导致补体系统过度活化，诱导血管内皮细胞损伤和血小板聚集。最新研究发现补体H因子相关基因(CFHR)突变编码的FHR蛋白能竞争结合CFH，从而影响CFH对替代途径的调节。研究还发现，在aHUS患者中编码血栓调节蛋白(THBD)和编码二酰基甘油激酶ε(DGKE)存在基因突变，二者是凝血途径调节基因。THBD除了起重要的抗凝作用外，还能结合C3b或CFH使其失活，故THBD缺失也可致补体替代途径异常活化。DGKE基因突变通过介导内皮细胞胞内信号传递，损伤内皮细胞，其细胞膜上的CD46表达下降，但不直接影响补体系统的活性。

2．aHUS诊断：

基于目前的指南与共识，aHUS诊断的基本思路为在诊断TMA的基础上，排查TMA其他类型及病因，同时检测补体调节因子和裂解产物，寻找aHUS发病的直接证据。确诊依靠补体系统血清学依据和基因检测。(1)排除TMA其他类型(凡疑诊aHUS者均应排查)：①典型HUS：粪便培养、检测血清Stx和抗脂多糖抗体；② TTP：测定血清金属蛋白酶域蛋白家族13号成员(ADAMTS13)活性(