《科学》：重大突破！哈佛团队首次发现，核RNA监控具有广泛的抑癌作用，或能指导免疫治疗丨科学大发现

　　我们对癌症的认知，又要升级了！

　　上周五，由哈佛大学Leonard I. Zon和Megan L. Insco领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表了一项重要研究成果[1]，让我们对细胞的抑癌作用有了新认知。

　　他们发现了一个之前不为人知的新型抑癌途径——核RNA监控。

　　具体来说，因细胞周期蛋白依赖性激酶13（CDK13）发生突变，而富集在细胞中的ptRNAs（转录过程中过早终止的RNA）可以进入细胞质，并翻译成携带有内含子信息的蛋白，加速癌症的进展。在CDK13及其下游基因没有突变的情况下，它们可以发挥核RNA监控作用，降解致癌的ptRNAs。

　　据了解，这也是科学家首次证实RNA监控具有抑癌作用。值得一提的是，这种RNA监控过程是保守的，广泛存在于不同物种和细胞类型中。更重要的是，在CDK13发生突变的癌细胞中，ptRNAs翻译成的新抗原或有利于癌症的免疫治疗。

　　Zon/Insco团队的这项研究成果是一个意外发现。

　　他们之前在研究黑色素瘤的驱动基因时，发现约3.9%的患者携带CDK13突变，而且影响CDK13功能的突变位点很特殊——几乎都集中在激酶结构域。这意味着，CDK13突变保留了其细胞周期蛋白结合功能，但是其激活下游蛋白的激酶功能却丢失了。这让他们对CDK13基因产生了好奇。

　　他们回顾性地研究了黑色素瘤患者的生存数据，发现CDK13表达下调或发生体细胞突变的患者，总生存时间缩短。结合前面的数据，他们认为，CDK13是一个重要的黑色素瘤驱动基因。

　　Zon/Insco团队还发现：所有肿瘤的CDK13突变都是杂合的，没有发现纯合缺失。这让他们意识到，纯合CDK13突变可能是致死的，杂合CDK13突变有可能是通过显性负效应（突变的CDK13抑制了野生CDK13的功能）发挥促癌作用。在斑马鱼身上开展的研究，证实了他们的猜想。

　　接下来就需要弄清楚CDK13突变是如何促癌的。

　　考虑到在系统发育上CDK13与已知的转录激酶有关，因此他们从转录组层面研究了CDK13突变带来的变化。结果就发现了ptRNAs的身影：在CDK13突变的黑色素瘤中，ptRNAs明显多了起来。

　　而且这些ptRNAs并不是来自于某几个特定的基因，而是来自于众多基因。此外，ptRNAs的转录断点在一个叫做内含子多聚腺苷酸化（IPA，内含子中poly(A)所处的位置）的位点。

　　其实IPA是真核生物基因表达转录调控的方式之一，近年来科学家正在研究IPA的生理功能，也有研究发现异常的ptRNAs与癌症等疾病有关。

　　不过，Zon/Insco团队发现，黑色素瘤细胞积累的ptRNAs不是转录本过度断裂引起的，而是ptRNAs清除不力导致的。从机制上讲，CDK13突变导致PAXT复合体的招募和激活受损，而PAXT复合体就是负责清除ptRNAs的关键蛋白。

　　值得注意的是，由于ptRNAs中包括了基因的内含子部分序列，Zon/Insco团队发现，ptRNAs在细胞质中翻译出的蛋白产物中，也包含了内含子。因此，他们认为，这可能会导致肿瘤特异性新抗原的产生。或许CDK13突变的癌症患者能更好地响应免疫治疗。

　　在研究的最后，Zon/Insco团队探索了CDK13及其下游相关蛋白突变否与其他的癌种有关，以及ptRNAs能否直接促癌。

　　他们分析了膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌和子宫内膜癌患者肿瘤样本RNA-seq数据和CDK13突变情况的数据。总的来看，ptRNAs在CDK13突变的癌症中显著上调。他们还研究了TP53这个基因的ptRNAs，在CDK13突变的肿瘤中TP53 ptRNA水平明显更高。

　　除了CDK13突变之外，其下游负责清除ptRNA的PAXT突变也致癌，在17%的黑色素瘤中存在PAXT复合体成员被删除或发生突变。此外，与PAXT复合体相互作用的一些关键蛋白，在多种癌症中也发生了突变。

　　他们还在黑色素细胞中表达了TP53 ptRNA，发现确实加速了黑色素瘤的发生；在黑色素细胞中表达膜蛋白基因SUV39H1 ptRNA，也会加速黑色素瘤的发生。这进一步证实：ptRNA确实致癌。

　　基于以上所有的研究成果，Zon/Insco团队认为核RNA监控缺陷是一种普遍的致癌机制。

　　总的来说，Zon/Insco团队发现了一个广泛存在于多种癌症的新型抑癌/致癌机制，而且CDK13及其下游基因的突变在癌症中出现的频率并不低（黑色素瘤超20%），因此这一发现或许开辟了一个新的癌症治疗方向。

　　尤其指的一提的是，肿瘤中ptRNA的积累可能会产生大量的新抗原，这对于癌症免疫治疗或许有类似于肿瘤突变负荷（TMB）那样的指导意义。

　　参考文献：

　　[1].Insco ML, Abraham BJ, Dubbury SJ, et al. Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance. Science. 2023;380(6642):eabn7625. doi:10.1126/science.abn7625