遗传代谢性肝病月报（2022年8月第32期）

No.1

遗传代谢性肝病月报

主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑： 段钟平

本期责任主编：侯维

执行编辑：郑素军，汤珊，侯维

No.2

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

先天性高胆红素血症是一类遗传性胆红素代谢障碍性疾病，主要包括Gilbert综合征（Gilbert syndrome，GS）、Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征4种。该病在临床上总体并不少见，其中GS的发病率甚至高达5%~10%，但由于此类疾病临床表现多样且不典型，既往基因测序等检测方法在国内多数医院并不开展，故导致诊断上有一定困难，通常会被误诊为肝细胞性黄疸、溶血性黄疸或其他肝病，给患者及其家属带来经济和精神上的负担。

1.Gilbert综合征（GS）

GS是一种良性疾病，主要是由于胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因突变，引起肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶活性下降至正常水平的30%左右，催化IBil转化为DBil的能力不足，从而表现为非溶血性、以IBil升高为特征的高胆红素血症。大多数患者在青春期之后发病，男女发病比例为1.5：1～10：1。GS患者常以慢性、间歇性的皮肤及巩膜黄染就诊，可有家族病史，发作时可伴乏力、易疲劳及消化道症状，其余全身情况良好。体检除轻度黄疸之外，无其他异常体征。实验室检查提示血清TBil轻度升高，多不超过80～100 μmol/L。苯巴比妥试验及低热卡试验对本病有一定诊断价值。GS患者的肝脏肉眼无明显异常；镜下可见肝组织结构正常，肝细胞内有棕褐色颗粒沉着，汇管区无明显炎症。

GS最常见的UGT1A1基因突变，包括启动子区域TATA盒的TA插入突变[A（TA）7TAA]（UGTIA1*28），以及1号外显子的错义突变c.211G>A（p.G71R）（UGT1A1*6）。其中UGT1A1*28在高加索、非洲人群中较为常见，而UGT1A1*6在亚洲人群中比较多见。其他较为常见的突变还有位于苯巴比妥反应元件的c.-3156G>A 和c.-3279T>G，1号外显子的错义突变c.686C>A（p.P229Q），以及分别位于4号、5号外显子的错义突变c.1091C>T（p.P364L）、c.1456T>G（p.Y486D）。需指出的是，c.-3279T>G单独突变并不足以引起GS，其往往与UGTIA1*28共同作用导致GS。对上述位点进行基因型、单倍型与表型相关性分析，有助于理解患者不同胆红素水平的基因基础和协助诊断。此外，鉴于UGTIA1基因目前已发现超过160个突变位点，对其中与GS相关的突变位点进行归纳与特征分析，亦有助于从基因水平理解GS的发病机制。

GS患者除胆红素升高外，无特殊临床表现，且肝功能正常，一般不需要特殊治疗。由于胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶也是一种重要的Ⅱ相代谢酶，参与多种药物代谢，GS被视为产生药物毒性的潜在危险因素，因此在使用其他药物时，应考虑到UGTIA1酶活性降低对药物代谢的潜在影响。

2.Dubin-Johnson综合征

Dubin-Johnson综合征是由于毛细胆管上的有机阴离子转运蛋白（cMOAT）基因（ABCC2/MRP2超家族）缺陷，导致肝细胞中结合胆红素及其他内源性和外源性的非胆汁酸有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，结合胆红素返流入血，引起血清结合胆红素升高。该病大多在青春期之后发病，世界范围内发病率约为1/30万，临床上少见且容易误诊。患者大多数表现为轻度黄疸和尿色变深，部分可有右上腹隐痛、乏力、恶心或呕吐，可能为焦虑等精神因素所致。Dubin-Johnson综合征患者尿液中粪卟啉水平正常，其中80%为Ⅰ型粪卟啉，而正常人群中75%为Ⅲ型粪卟啉。腹腔镜检查显示肝脏轻度肿大，外观呈黑色或墨绿色。肝穿刺活组织检查时，肝组织常呈墨褐色或墨绿色线条样，一般单凭肝脏这种特殊的外观即可诊断本病。镜下显示肝组织结构正常，肝细胞内有棕褐色颗粒沉着，多位于肝小叶中央区的溶酶体内。

目前已报道Dubin-Johnson综合征相关的MRP2基因突变多达55种，突变类型繁杂，且位点各异。较为常见的错义突变R393W、R768W等均会导致该基因功能缺陷。

Dubin-Johnson综合征预后良好，一般不需要任何治疗，但应早期诊断，避免一切可能加重肝细胞损伤的不良因素，如口服避孕药、妊娠等。此外，ABCC2基因与药物代谢及药物毒性密切相关，确诊该病的患者在使用抗生素、抗肿瘤药物、降脂药物时应谨慎。

本期介绍的2个病例，都是慢性乙型肝炎和肝细胞癌患者，但又同时患有先天性高胆红素血症。如果临床医生不能仔细甄别，很容易认为患者胆红素升高是由慢性乙型肝炎肝炎、肝细胞癌所致。患者很可能因此失去了肝癌有效治疗的机会，如手术、介入、射频消融等。目前，随着二代测序、核酸质谱等检测技术手段的普及，先天性高胆红素血症的诊断已不再困难，也并不罕见。通过本期2个病例的介绍，希望拓展临床医师的思路，提醒大家在面对高胆红素时注意甄别和思考，避免误诊误判导致延误治疗。

侯维

首都医科大学附属北京佑安医院，肝病中心一科，主任医师，中华医学会感染病学分会青年委员，北京感染病学分会委员，北京医学会肝病学分会青年委员。

二、学术进展

PubMed最新重要文献速览

▪ 综述：以结合性高胆红素血症为表现的良性遗传性胆红素代谢障碍（United European Gastroenterol J，2022, IF=6.866; Q2区）

▪ 病例报告：Dubin-Johnson综合征表现为婴儿胆汁淤积（Front Pediatr，2022, IF=3.569; Q3区）

▪ Crigler Najjar I型新型UGT1A1突变（J Clin Lab Anal，2022, IF=3.124; Q3区）

▪ 亚洲人胆红素代谢和UGT1A1突变（Kaohsiung J Med Sci，2022, IF=2.996; Q4区）

▪ 精英运动员吉尔伯特综合征的患病率及血清胆红素浓度更高（Sports Med Open，2022, IF=6.766; Q2区）

▪ UGT1A1基因检测在吉尔伯特综合征诊断中的应用（Mol Genet Genomic Med，2022, IF=2.473; Q4区）

▪ 根皮素可以抑制UDP-葡萄糖醛酸转移酶，有潜在的食物-药物相互作用（Toxicol In Vitro，2022, IF=3.685; Q3区）

▪ SLC4A4、FRAS1和 SULT1A1基因变异与健康中国人群达比加群代谢相关（Front Genet，2022, IF=4.772; Q2区）

▪ 常见的UGT1A6等位基因变异影响对乙酰氨基酚的药代动力学（J Pers Med，2022, IF=3.508; Q3区）

▪ 获得性和遗传性胆汁淤积症的基因治疗（Biomedicines，2022, IF=4.757; Q2区）

三、临床资讯

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标题及链接

当肝癌遇上高胆红素血症

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供稿专家简介

侯维

首都医科大学附属北京佑安医院，肝病中心一科，主任医师，中华医学会感染病学分会青年委员，北京感染病学分会委员，北京医学会肝病学分会青年委员。