微小染色体维持蛋白与肿瘤

微小染色体维持(minichromosome maintenance, MCM)蛋白质家族是从太古代生物到高等真核生物中一直广泛存在、高度保守的蛋白质.20世纪80年代在筛选酿酒酵母菌突变体的研究中首次发现MCM家族，迄今为止已经有10个MCM家族成员被发现，家族成员之间具有高度同源性[1].MCM家族共有一个大约由200个氨基酸残基组成的高度保守的中央结构域，该结构域被称为MCM盒(MCM box)，包括有2个ATPase共有基序(motif)：含有活化P环的Walk A及Walk B.不同的MCM蛋白之间全部相同区域达30%，类似区域达50%，在结构上非常类似.

真核细胞中MCM蛋白通常以MCM2~7六聚体形式发挥生物学功能，称为MCM复合物，是由MCM2~7蛋白以1:1:1:1:1:1的比例形成一种异六聚体复合物(MCM2-MCM6-MCM4-MCM7- MCM3-MCM5)(图 1)[2].不同MCM亚型之间的结合并不相同，MCM2、4、6、7蛋白均保留氨基末端的锌指结构，这种结构有助于蛋白质-蛋白质和DNA-蛋白质的相互作用.通常由MCM4、MCM6、MCM7紧密结合在一起形成三聚体形成MCM的核心，之后MCM2以较弱的亲和力结合到MCM核心上，MCM3和MCM5之间先形成二聚体再结合到MCM核心上.MCM2~7装载形成的六聚体复合物构成DNA的复制许可复合物，从而启动DNA复制.MCM2~7的六聚体复合物在DNA复制蛋白Cdc6和Cdt1的帮助下，以二聚体形式结合在双链DNA的复制源上，组成复制前复合物(pre-replication complex，pre-RC)，此时MCM2~7的六聚体复合物的酶活性处于未被激活的状态.在细胞由G1期向S期转变的期间，其DNA复制必需蛋白结合到pre-RC上，形成具有解螺旋酶活性的复合物，开始进行DNA复制.在MCM六聚体复合物中的MCM4、MCM6、MCM7自发形成的三聚体具有有限的DNA解旋酶活性，因而有学者提出MCM2、MCM5、MCM3可能对三聚体核心发挥调节作用[3].

此外，该家族成员还包括MCM1、MCM8、MCM9和MCM10.MCM1属于MADS box转录因子家族，与几个辅因子相互作用结合其同源DNA序列，亦被命名为血清效应因子或c-fos血清效应结合因子(serum response element，SRF；c-fos serum response element-binding transcription factor)，受到外界刺激时，血清中的SRF会短暂升高[4].MCM2之前被命名为CCNL1、BM28、CDCL1，有报道提示其可能在急性髓性白血病中发挥致病作用[5].MCM7也被称为CDC47(cell division cycle 47)，曾因与酵母中MCM2高度同源而被认为是MCM2进行研究[5].MCM8被认为是独立于MCM2~7复合物而发挥ATP酶和DNA解旋酶活性，可以促进DNA合成.MCM9是在研究MCM2~8过程中发现的，但它的作用还有待澄清.MCM10可能有双重作用，既可以通过MCM2、6与MCM复合物结合，也可以直接与染色质结合[6].

如前所述，MCM蛋白是复制前复合物(pre-RC)的一部分，在真核细胞DNA复制起始中发挥重要作用.在正常细胞中，精确的染色体复制是通过复制许可系统维持的.在起始阶段，有一些蛋白质会识别启动子并与之结合，该蛋白质统称为“起始识别复合体”(origin recognition complex，ORC).一旦复制起始点被ORC标记，另外2个分子，即CDC6和CDT1将会被招募到该复合体.紧接着，组装的CDC6-ORC相互作用，以三磷酸腺苷(ATP)供能的方式装载着六聚体MCM复合物到复制起始点.ORC-CDC6-CDT1-MCM复合物被认为是复制前复合体，复制前复合体与DNA结合后，DNA才有能力进行复制.此外，研究发现MCM蛋白的mRNA水平随着细胞周期变化而改变，MCM蛋白的表达在G1/S转换时达高峰，当细胞进入G0期和分化、衰老时，MCM表达的水平下降至不能检出，这确保了DNA复制在每次细胞周期中只进行1次(图 2)[1, 6].

除此之外，科学家们还推测MCM家族可能不只参与了DNA的复制起始，这种推测建立在以下两个观察：a.MCM蛋白数量很大，远远超过潜在的复制起始点所需要的量；b.多数的MCM复合体分散在染色质上，而不与DNA复制位点在同一位点[7].此外，不同的MCM分子分别与许多参与细胞重要功能的蛋白质相互作用，这些功能蛋白参与转录、染色质重塑、检查点等生理过程[7]，有些还参与包括在肿瘤发生发展中的病理过程，提示MCM蛋白在多种生理病理过程中扮演重要角色.另外有研究证实，MCM复合物在DNA损伤后与输入蛋白7(importin7)，组蛋白伴侣ASF1和色氨酸解旋酶DNA结合蛋白3(chromodomain helicase DNA binding protein 3)的相互作用呈动态变化[6]，这些变化伴随着MCM蛋白特异性位点的磷酸化和泛素化的增加，以及MCM复合物与H2AX的共定位的增加，这些蛋白质被证实会募集到DNA损伤部位.这表明MCM蛋白参与DNA损伤后的染色质重塑[8].

很多分子可以直接和MCM复合体结合从而发挥作用，例如在DNA复制起始，MCM蛋白会与起始识别复合体直接结合以引导复制的继续进行.此外，MCM之间也存在相互调节作用，例如MCM6可以与MCM2、MCM4、MCM7、orc1l、orc12l、orc14l相互作用，而MCM3可以与MCM5、MCM7、orc5l、orc4l结合[9].此外有研究发现，在酵母中，MCM7与MCM1形成蛋白质复合物之后可以结合在MCM7基因启动子上，从而对MCM7基因的转录进行调控[10].Hubbi等[11]的研究发现，MCM7蛋白可直接与低氧环境诱导下细胞内迅速表达的一个关键转录因子HIF-1(hypoxia inducible factor-1)相互作用，并负调节HIF-1α活性.MCM7可促进HIF-1α和HIF-2α降解，而MCM3以依赖天冬酰胺基羟基化的方式抑制HIF-1α反式激活结构域功能.除此之外，MCM2和MCM5蛋白也可负性调控HIF-1的活性.反之，细胞内的氧浓度在一定程度上也可调控MCM2~7的表达.有报道提示在内皮细胞和HCT116细胞系中，低氧会同时下调MCM2~7的mRNA及其蛋白质表达.除此之外，也有很多与MCM家族成员可单独结合蛋白质分子并发挥重要作用.研究发现Rb蛋白的氨基末端p107和p130可以与MCM7蛋白结合，并抑制DNA复制[12].此外活化蛋白激酶C 1也可与MCM7直接结合，敲除RACK1后会严重影响DNA复制许可活动，并导致细胞周期进入S期的停滞.另外有研究发现细胞周期蛋白E/Cdk2和B/Cdk1可以通过磷酸化MCM7以调节细胞周期.另外有报道称活化的上皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor)可以磷酸化Lyn，p56Lyn的p56同型，然后这些同型蛋白质再进一步磷酸化MCM7，并增加其与其他MCM蛋白的结合，从而促进DNA合成和细胞增殖[13].

蛋白激酶A(PKA)-锚定蛋白AKAP95位于细胞核中，主要与细胞核基质结合.研究结果表明AKAP95在DNA复制中的作用是为MCM2提供支架.如果在细胞核中降低一定的AKAP95会部分降低MCM2的活性并阻滞DNA复制.此外，破坏AKAP95的C末端锌指结构会降低复制起始的效率，破坏PKA结合结构域却不影响G1或S期细胞核中的DNA复制，而PKA抑制剂可以影响复制的起始而非延长期[14].STAT1α是一种激活干扰素γ(IFN-γ)的转录因子，MCM5水平的变化与通过STAT1α调控的IFN-γ转录反应的变化相关.Zhang等[15]研究发现STAT1α和MCM5在体内外均存在相互作用，并且在体外相互作用需要Ser727的磷酸化.同时还有研究发现组蛋白乙酰化与DNA复制中染色质的解聚和MCM募集有着密不可分的联系，H4乙酰化水平与MCM载入水平呈正相关[16].HBO1 (human acetylase binding to ORC1;也叫做KAT7和MYST2)，它是一种H4乙酰化酶，其活性会随着细胞周期变化而变化，在G1/S期达到最大，在体外HBO1可乙酰化非组蛋白底物，包括Geminin、MCM2和Cdc6.研究证明，HBO1可以通过Cdt1募集到DNA复制起始点上并在MCM复合物的载入过程发挥着必不可少的作用，并且其表达量与MCM的载入水平呈正相关[17].

MCM蛋白的异常表达，特别是过表达，在许多人类癌前病变和癌症中都有显现.如前列腺癌、结肠癌、脑膜瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、胃腺癌、宫颈癌、骨肉瘤和食管鳞状细胞癌.MCM家族成员的异常表达已经成为许多恶性肿瘤的生物学标志物.MCM2是少突胶质细胞瘤、肾细胞癌、食管鳞状细胞癌、喉癌、乳腺癌、大B细胞淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌和胃癌的生物学标志.MCM3是增殖性的甲状腺乳头状癌中的标志物.MCM4是非小细胞肺癌的增殖标志物.MCM5是卵巢癌和前列腺癌的预后标志物.肝细胞癌患者血浆MCM6蛋白水平可能是一种新的癌症生物学标志物.MCM7可能是结直肠癌、小细胞肺腺癌和口腔鳞状细胞癌潜在生物学标志物.在黑色素瘤、食管癌和口腔鳞状细胞癌中的研究发现，从细胞正常增殖、异常增生到恶性增殖，MCM7表达是逐渐增加的，这表明高MCM7表达与恶性肿瘤的发生和发展有关，高MCM7表达通常提示预后不良.口腔鳞状细胞癌患者高表达MCM7，与生存时间呈负相关.在前列腺癌患者和成神经管细胞瘤中，高MCM7表达与恶性肿瘤的侵袭和转移相关，因此可作为患者的预后判断因素之一.在肺癌患者中的研究表明，与MCM2和Ki-67相比，MCM7在肺癌的预后评估中是更为可靠的独立的预后因素.

Toyokawa等[18]通过对331例非小细胞肺癌切除术后的肺癌组织进行免疫组织化学染色，用MCM7特异性抗体标记后发现，有196例(61.1%)MCM7表达阳性而135例(38.9%)表达阴性，但在正常肺组织中为阴性.通过随访发现MCM7高表达与男性、非腺癌组织形态、出现淋巴转移、肿瘤切除后的5年生存率有着很大的相关性.在细胞实验中，肺癌细胞系的MCM7蛋白质表达水平显著高于正常细胞系.通过siRNA特异性敲低MCM7后，癌症细胞的增殖能力被显著抑制，但对正常细胞系的影响却较小[18].此外，MCM6的表达也与非小细胞肺癌总体生存率相关，是患者预后较差的一个重要标志[19].

在前列腺癌中，大约一半的患者都显示了MCM7基因的扩增，60%的侵袭性前列腺癌高表达MCM7蛋白.Ren等[20]通过临床观察发现68例高表达MCM7的前列腺癌症患者中有52例再次复发，而在57例低表达MCM7患者中只有7例复发.同时他们的研究还发现高表达MCM的癌症往往趋向于低分化.在细胞实验中，Shi等[21]分别用pENTR-siMCM7和siRNA特异性敲低PC3和Du145细胞系中的MCM7表达后发现，二者都会显著抑制细胞的增殖.但相比较而言，siRNA转染后的第1d可以抑制30%的细胞增殖，但8d后却只有20%；pENTR-siMCM7有着更显著地抑制增殖的作用，转染8d后仍可抑制49%的细胞增殖.在体内实验中他们采用了异种移植前列腺癌的老鼠模型，发现在DU145细胞系用pENTR- siMCM7处理的小鼠肿瘤大小平均下降了2.2倍，同时转移率由正常的31.5%(5/16)下降到12.5%(2/16)，而在PC3细胞系肿瘤大小则下降了2.8倍，转移率由25%(4/16)下降到6.25%(1/16).这些研究表明，扩增或过表达MCM7与肿瘤复发、局部侵袭能力、转移、肿瘤等级和分化程度呈正相关.Dudderidge等[22]研究发现前列腺癌患者尿液中MCM5表达增加，MCM5蛋白在前列腺癌患者尿液检测中敏感性为82%，特异性为73%~93%.由此推测尿液中MCM5的检测可能会是一种简单、准确和无创的诊断前列腺癌患者的方法[23].Majid等[24]发现，MCM2在前列腺癌中也存在高表达，但microRNA-1296显著下调；在PC3细胞中，抑制miR-1296会上调MCM2 mRNA和蛋白质，而其过表达则引起MCM2 mRNA和其蛋白质显著降低.因此，通过miRNA特异性下调致癌基因可能是治疗前列腺癌的一种新型治疗方法.此外，MCM2还是前列腺癌预后不良的一个独立标志.

在卵巢癌中通过Kruskal-Wallis检验显示，MCM3表达增加与组织学恶性程度增加存在相关性，MCM3与MCM7表达呈正相关[25].此外MCM2和MCM5表达还与肿瘤分期相关[26].由于这些相关性，应该考虑MCM蛋白作为卵巢癌增殖标志物的检测.

在子宫内膜癌中，Li等[27]发现MCM7和Ki-67在肿瘤细胞核中表达最明显，且MCM7和Ki-67表达呈正相关.MCM7表达与组织学分级和患者年龄存在显著相关性，分化良好的癌症和年轻患者的MCM7表达较低.在MCM7高表达的子宫内膜癌患者中观察到他们生存率较低，另外发现MCM7也是子宫内膜癌的独立预后因子.Ki-67表达与组织学分级相关，但与预后无明显相关.因此推测MCM7在评估子宫内膜癌增殖和患者预后方面比Ki-67更为可靠和有临床价值[27].Kato等[28]在正常子宫腺中发现MCM2和MCM3的表达在增殖期明显高于分泌期，与Ki-67表达密切相关.在子宫内膜增生中也发现MCM和Ki-67的表达密切相关.然而，在子宫内膜癌中，MCM2和MCM3的表达显著低于正常增殖性子宫内膜.MCM2与Ki-67的相关性较弱，MCM3与Ki-67表达无明显相关性.这些发现表明MCM2和MCM3的表达直接反映正常和增生性子宫内膜中的细胞增殖.然而在子宫内膜癌中，MCM的表达与细胞增殖之间的相关性与上述存在差异，表明复制许可系统在子宫内膜癌中可能存在异常.

胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，被认为是人类最常见的中枢神经系统肿瘤.Erkan等[29]通过将Ⅳ级GBM组织中的基因表达谱与正常蛋白质组织相比，发现GBM的MCM家族成员的表达水平有着显著的上调，其中最显著的是MCM7，表达水平大概是正常组的16倍，表达增加的还有MCM2和MCM5蛋白，但MCM3、MCM4、MCM6蛋白表达基本与正常组织相同.另外，将观察到的基因表达谱与Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤样本进行比较，发现失调的MCM蛋白只见于Ⅳ级，这也表明它可以作为GradeⅣ的一个特异性生物学标志物.研究发现，siRNA介导的敲低MCM7的表达后会降低细胞的增殖，与正常相比大约下降50%，并且在异种移植和原位小鼠肿瘤模型中也至少抑制80%的肿瘤生长.因此MCM7可能是GBM的一个新的潜在治疗靶点.

髓母细胞瘤(MB)是儿童中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤.Lau等[30]通过与正常细胞系对比发现，在髓母细胞瘤细胞系中，MCM2、MCM3、MCM5和MCM7的转录水平都显著地提高，而且MCM2和MCM3的转录水平和蛋白质表达都有很高的一致性.临床观察发现MCM3高转录与患者的低生存率相关.在mRNA水平，MCM2和MCM3仍是一致地升高，但MCM4、5、6、7与正常细胞系相比却没有太大差异.在蛋白质表达水平，91.3%(21例)儿童MB和所有的(8例)成人MB都过表达MCM7.但是在结缔组织增生性MB和正常MB中，MCM家族的表达没有区别.通过siRNA敲低MCM2、3、7表达后会显著抑制MB细胞的生长、迁移和侵袭能力，通过siRNA敲低MCM3的表达后会使细胞阻滞在G1期并降低细胞周期蛋白A的表达.然而敲低MCM2和MCM7却使得细胞阻滞在G2/M期并上调细胞周期蛋白A表达.此外，有最新研究表明，MCM10在MB细胞中也是过度表达的，并且下调MCM10后会抑制细胞增殖，诱导其凋亡[31].

在肝癌组织中MCM7是高度表达的，其表达水平与患者年龄、性别、有无门脉癌栓、癌灶个数无关，但与肿瘤分化程度、临床分期、恶性肿瘤大小、侵袭能力、血清AFP水平呈正相关[32].免疫组织化学检测表明，可在肝癌中发现MCM7蛋白表达，但在正常和癌旁硬化肝组织中检测不到.特异性沉默MCM7后能够阻断细胞周期，增加细胞凋亡，并显著抑制肝癌细胞的生长.因此，MCM7有可能成为肝癌治疗的潜在靶点[33].索拉非尼已被证明可以提高晚期肝癌患者生存率.有资料表明索拉非尼会显著抑制MCM7在肝癌细胞系中的表达.因此，可以推测索拉非尼的辅助治疗可能是MCM7阳性肝癌患者的有价值的治疗策略[18].这些研究表明，MCM7对肝癌的发生和发展有着至关重要的作用，但具体机制尚不清楚.另有研究表明，MCM2的表达与肿瘤的复发、增殖相关，且还是比Ki-67更敏感的肝细胞增殖标志[34].

在食管癌中，Choy等[35]研究发现MCM4表达与淋巴结转移显著相关(> 70%)，并且在腺癌组中存活时间较短.此外MCM4和MCM7表达与食管癌和癌前病变中的Ki-67、Bmi1和细胞周期蛋白E表达显著相关.研究者还推测MCM4和MCM7可作为食管病变评估的更敏感的增殖标志物.Keane等[36]对72例胰胆管癌患者配对检测MCM5和细胞胆汁酸水平，发现MCM5检测恶性肿瘤的灵敏度要高于胆汁酸(55.6% vs 25.0%).据此推测MCM5可能是比标准细胞胆汁酸水平更敏感的胰胆管恶性肿瘤指标.最近有研究表明，MCM2和拓扑异构酶Ⅱα同为人乳头状瘤病毒感染的重要标志，并在肛门癌症中呈高表达[37].

Rodins等[38]对56例肾脏肿瘤患者(透明细胞癌36例、颗粒细胞癌7例、肾错构瘤5例、移行细胞癌8例)进行检测，每例患者分别用抗MCM2单抗检测其在癌组织及正常肾组织中的表达，发现癌细胞中MCM2表达较正常肾组织有明显增高.肿瘤细胞分化程度亦与MCM2表达相关，低分化的肿瘤MCM2表达较高.

综上研究，我们将各种恶性肿瘤按器官分类，并罗列出在其中所有呈异常表达的MCM蛋白，归纳成图(图 3).

通常认为基因组不稳定是癌症发展的必要步骤.MCM2~7复合物的表达水平和活性在保持基因组的稳定性中有着重要作用.然而研究发现MCM低表达(与肿瘤抑制基因一致)和过度表达(与癌基因一致)都与癌症发展相关[39].MCM蛋白表达异常的原因仍然不清楚.目前有两种可能的解释：a.由于细胞周期依赖性蛋白激酶CDK的失调，使原本可以在S期解离的MCM复合物继续结合，从而导致细胞不断分裂和高表达MCM.在这种情况下，MCM不是直接致癌的，但却使得细胞处于持续增殖状态.b.另一种可能性是复制许可系统本身失调的原因，通过诱导DNA非正常复制来提高染色体的不稳定性，从而诱导癌症的发生.此外在酵母的研究中发现MCM突变体增多确实会引起染色体丢失、DNA损伤及基因的重组，而且证实若是减少MCM蛋白表达2倍以上会导致基因组的不稳定.在动物和人体中也发现MCM点突变在肿瘤中是比较常见的.这表明MCM蛋白确实参与了肿瘤发生，但其具体机制还不是很明确[39].

最近的研究表明，MCM7基因组序列中包含一种可以下调多种抑癌基因(包括p21、E2F1、BIM和pTEN)表达的miRNA簇.MCM7及其嵌入式miRNA的致癌潜力已经在体外实验和动物模型中得到了有力的证明，并似乎参与癌症启动.MCM7蛋白既可作为致癌信号通路，如雄激素受体信号，又或者是肿瘤抑制通路如整合蛋白α或视网膜母细胞瘤信号分子的关键靶点[41].

有研究发现，MCM8是DNA复制许可基因的关键组分，它可通过细胞周期蛋白依赖性激酶4结合细胞周期蛋白D1和激活Rb蛋白磷酸化.而细胞周期蛋白D1/MCM8相互作用是癌细胞中Rb磷酸化和进入S期所必需的.因此，MCM8可能在人类癌症发展中起关键作用.此外，通过对有关MCM蛋白的全基因组拷贝数分进行meta分析，并对MCM8进行鉴定，发现17个人类恶性肿瘤中含有MCM8.同时，在多种人类恶性肿瘤中也发现MCM8过度表达.Rb的磷酸化与MCM8的水平相关.事实上，过表达MCM8会导致非转化细胞中进入S期显着增加，而MCM8的敲低会导致癌细胞的生长停滞.MCM8的过度表达可能产生两个后果：通过增加Rb分子的磷酸化和失活促进细胞生长，并促进产生异常染色体重排和突变的DNA重组.因此，MCM8的异常表达可能是引发致癌过程的根本原因之一[42].

虽然有越来越多的证据表明，MCM家族在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色，但由于长期以来研究者一直未能获得真核生物中MCM2~7晶体结构，阻碍了对其进一步的结构、功能研究以及以此作为靶点的新型药物设计.通过使用低温电子显微镜，Li等[6]首次从酵母G1染色质中纯化出MCM2~7双重六聚体晶体.晶体结构显示两个单一六聚体通过交错的氨基末端结构域相互作用，以倾斜和扭曲的方式排列形成一个复杂的中央通道和两个次通道.主通道主要用来捕获变形的双链DNA并形成一个DNA解链的核中心，而次通道虽然不够双链DNA通过，但却也能与外界DNA结合作用(图 4).研究为我们提供了MCM复合物的细微结构细节以及其发挥功能的可能的分子机制，这为研究MCM2~7复合体对真核生物装配、激活和调控的作用提供一个研究框架，更为了解MCM7在病理过程中所扮演的角色.

前面提到MCM家族在很多肿瘤中均为异常表达，并且与肿瘤的发生、发展以及患者的预后息息相关.因此，针对此家族的特异性小分子化合物抑制剂的研究也随之展开.鉴于MCM2~7的生物化学和遗传学知识，目前至少有三种不同类型的具有潜在化学治疗作用的小分子抑制剂：a.酶抑制剂，例如针对DNA解旋酶的小分子抑制剂.环丙沙星(ciprofloxacin)可靶向MCM2~7复合物，从而阻断体外解旋酶的活性及抑制细胞增殖.螺旋霉素(heliquinomycin)也可以阻断解旋酶的活性，并且还会抑制肿瘤细胞的增殖；b.阻断MCM亚基与其他蛋白质分子之间相互作用的抑制剂；c.调节MCM表达水平的分子.例如韦得醇(widdrol)便可下调MCM蛋白的表达，并会抑制细胞增殖，阻断G1期.另外，曲古抑菌素(trichostatin A)可特异性靶向MCM2并会下调MCM2蛋白的表达[39].最新研究发现，Breviscapine (BVP)可下调前列腺癌中的MCM7蛋白，并通过损伤DNA和诱导凋亡来抑制肿瘤细胞的进程[43].

由于MCM家族在DNA复制起始与延长以及在肿瘤的发生、发展中的重要作用，近年来针对此家族的研究也得到了很大的推进，特别是在DNA复制方面，对于MCM复合体参与复制起始的具体机制已经阐明得十分详尽，其作用也得到了充分肯定.但在肿瘤方面，虽然已经证实MCM蛋白与许多恶性肿瘤的增殖、侵袭及预后密切相关.但其具体的作用机制尚不明确.此外，虽然很多体外实验证实敲低MCM会抑制肿瘤的生长与迁移，但特异性针对此家族的小分子化合物抑制剂的研究还不够充分，目前还没有针对此家族的可以临床使用的抗肿瘤药物.幸运的是，关于MCM家族在真核生物中的晶体结构最近刚被解析出来，这为今后研究特异性靶向MCM家族的药物奠定重要的基础.未来，MCM在肿瘤中的作用机制以及针对MCM家族的特异靶向性抗肿瘤药物的研发将会是两大新的研究热点.