JAK

为了维持 JAK-STAT 通路的平衡和稳定状态，许多负调节因子参与了 JAK-STAT 信号转导的调节。这些负调节因子分为三种类型：活化 STAT 蛋白抑制因子 (PIAS)、SOCS/CIS 家族成员和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)。

PIAS：PIAS 主要与 STAT 二聚体相互作用，抑制 STAT 与 DNA 结合，从而阻断 JAK-STAT 信号转导。

CIS/SOCS 家族：通过三种方式负向调节 JAK-STAT 通路：(1) 与酪氨酸激酶受体结合，阻断 STAT 的募集；(2) 直接与 JAK 结合，抑制其激酶活性；(3) SOCS 蛋白结合 JAK 或 STAT，结合的 SOCS 蛋白与延长蛋白 B/C-cullin5 复合物相互作用，然后通过多泛素化和蛋白酶体降解 JAK 或 STAT。

图 3. 经典 JAK-STAT 信号通路的激活和负调节[1]

PTPs：通过与 JAK、STAT 或受体相互作用来抑制 JAK-STAT 通路: (1) 使 STAT 二聚体去磷酸化；(2) 与受体相互作用，使相关的 JAK 去磷酸化；(3) 在 CD45 (一种跨膜 PTP) 的情况下，抑制 JAK 的磷酸化。

JAK-STAT 通路与炎症和自身免疫性疾病

在某些病理状况下，炎症过程被认为是身体受到病原体攻击或损伤时的局部保护反应。JAK-STAT 是由细胞因子调节的主要信号通路，对于启动先天免疫、协调适应性免疫机制以及最终抑制炎症和免疫反应至关重要。

类风湿性关节炎 (RA) 是一种全身性、多关节的慢性、炎症性的滑膜关节肌肉骨骼疾病。与 RA 相关的大量组织损伤可发生在心脏，以及肺、肾脏和血管等。许多参与 RA 的细胞因子 (尤其是 IL-6、IFN-γ、IL-12/23) 通过 JAK-STAT 途径发出信号。

炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性或复发性胃肠道炎症性疾病，表现为肠道内稳态失调，其特征是黏膜免疫系统不受控制的炎症和异常激活。研究认为 IBD 是由多种因素引起的，包括遗传易感性、环境因素以及肠道菌群和免疫系统功能的变化。同样，许多细胞因子通过其促炎或抗炎作用在 IBD 的病理生理过程中发挥关键作用，因此，对 JAK/STAT 信号通路是 IBD 的一个有吸引力的潜在治疗靶点。

JAK-STAT 通路的抑制剂和前景

JAK 抑制剂 (JAKinibs) 在治疗包括 RA 在内的几种炎症性疾病中显示出良好的前景。第一代 Jakinibs 如 Tofacitinib，Baricitinib 和 Ruxolitinib 已经被 FDA 批准用于自身免疫疾病。然而，第一代 Jakinibs 的非选择性 (pan-JAK) 作用可能与不良副作用有关，下一代 Jakinibs 如 Decernotinib，GLPG0634，Upadacitinib 等则提高了选择性。然而，增加选择性也可能降低功效。此外，几家生物技术公司正在开发 JAK 抑制剂，目标是创造一种具有最大功效和最小脱靶效应的分子，如 SHR0302，Abrocitinib，Delgocitinib 等。

图 4. 部分 Jakinibs 特点

STATs 抑制剂

作为 I/II 型细胞因子受体下游的 JAK 底物和关键信号分子，STATs 已被研究为治疗炎症和自身免疫以及恶性肿瘤的有吸引力的靶标。如 STAT3 对于 IL-6 下游的信号传导至关重要 (IL-6 调节 T 细胞和其他免疫细胞产生 IL-17，在风湿病的发病机制中起重要作用)。此外，已在一些人类癌症和癌细胞系中观察到 STAT3 和 STAT5 的组成型激活。

但是，STAT 抑制剂开发面临的挑战包括生物利用度和选择性问题。例如，STAT1 和 STAT3 之间存在相当大的同源性；不同 STAT 的功能冗余等。但仍有 STAT 抑制剂进入临床，如 OPB-31121 和 OPB-51602 (STAT3 抑制剂)。

我们相信随着新数据的出现和新药的继续开发，可能很快还会有更多的 Jakinibs 出现。在未来几年，Jakinibs 也有望改变自身免疫和风湿病领域，因为正在进行的临床前和临床相关研究肯定会确定选择性、优化剂量、配方等可行性和益处，以最大限度地减少不良脱靶，并提高临床疗效。

相关产品

Tofacitinib

具有口服活性的 JAK3/2/1 抑制剂，IC50 分别为 1, 20 和 112 nM。

Baricitinib

选择性的，具有口服的 JAK1 和 JAK2 抑制剂，IC50 分别为 5.9 nM 和 5.7 nM。

Ruxolitinib

选择性的 JAK1/2 抑制剂，IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM，选择性是 JAK3 的 130 多倍；诱导自噬，通过毒性线粒体自噬杀死肿瘤细胞。

Decernotinib

有效的，具有口服活性的 JAK3 抑制剂，对 JAK3, JAK1, JAK2 和 TYK2 的 Ki 值分别为 2.5, 11, 13 和 11 nM。

Filgotinib

选择性的，具有口服活性的 JAK1 抑制剂，能够有效抑制 JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2 的活性，IC50 值分别为 10 nM, 28 nM, 810 nM 和 116 nM。

Upadacitinib

具有口服活性的选择性 JAK1 抑制剂 (IC50=43 nM)，用于多种自身免疫性疾病的研究。

SHR0302

有效的具有口服活性的 JAK 抑制剂，尤其是 JAK1 的抑制剂。抑制 JAK1-STAT3 磷酸化并诱导肝星状细胞凋亡；具有抗增殖和抗炎作用。

Abrocitinib

具有口服活性的选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 和 JAK2 的 IC50 值分别为 29 和 803 nM。抑制刺激后的 STAT1, STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平，可用于自身免疫症的研究。

Delgocitinib

特异性的 JAK 抑制剂，对 JAK1, JAK2, JAK3 和 Tyk2 的 IC50 值分别为 2.8, 2.6, 13 和 58 nM。

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参考文献

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