制药企业过程自控系统GMP 验证探讨

　　目前，随着药品生产的国际化合作和药品商品国际化发展步伐的加快，对药品生产过程控制的要求也是越来越高。而过程自控系统（PAS，Process Automation System）作为制药生产过程设备中的关键部分，对它的要求在最近几年里有了相当大的提高。正是由于计算机化系统和自控系统在制药企业中的使用，使得计算机控制系统的硬件和软件需要进行验证。所以，如何有效的进行计算机化系统验证（CSV，Computerized System Validation），使它符合FDA、EU 以及TGA 等官方组织机构的要求，就成为一个关键的问题。美国FDA定义CSV为“通过检查和提供客观证据证实计算机系统规格符合用户需要和使用目的，并能始终如一的满足所有需求”。这就是说，验证过程自控这样的计算机化系统的时候，需要建立一系列的文件证据,证明过程自控系统根据经批准的需要执行工作，而该系统能在其生命周期内始终如一的满足这些要求。这通常是一个困难而又“昂贵”的提议。因为CSV 中最具挑战性的是应用软件的测试和验证，尽管FDA、ISPE 以及国内有关官方机构已经发表了许多指南来帮助制药企业进行CSV 验证，由于种种原因，国内大多数制药企业在进行具体PAS验证实践时，仍然感到无从下手。本文在结合由FDA发表的21CFR Part 11 有关要求，通过具体项目的实现，利用计算机控制系统生命周期模型（Life Cycle Model）“V-Model”，详细介绍了整个PAS 验证的实践过程。

　　由于GMP 对计算机化系统的要求越来越高，当计划在一个GMP 车间内使用计算机控制系统时，摆在人们面前的就是一个个需要解决的问题：该系统是否需要验证（Validation）？仅确认（Qualification）可以吗？软件是否需要验证？如何验证？等等。计算机化系统需要验证的级别和范围由许多因素决定，它们包括：

· FDA GxPs 的要求（GCP，GLP，GMP 等）；

· 其在开发、生产中的使用，或由FDA 管理和生产的药品监督活动；

· 在应用和解释规则时，机构的耐风险水平等。

　　确定系统是否需要进行验证的第一步取决于系统需要执行什么样的功能以及它对产品“质量特性”的影响程度。GxP系统如果认为无需验证，则必须要有生产管理部门人员及与PAS 验证相关的QA人员双方批准的书面理由和证据。用户可在项目初始阶段，依据有关要求、因素和实际情况，建立“高级GxP 风险分析（High Level GxP Risk Assessment）”与“功能风险分析（FRA，Functional Risk Assessment）”文件，作为系统是否需要验证的一个文件证明。当然，即使经过“风险分析”后无需验证的系统，检查人员可能仍要求制药企业根据设计标准执行一些基本的测试。“风险分析”一旦完成，就应该评估验证的级别，这里制药企业最关心的，也是难度最大的就是软件验证。于1997年8 月生效的FDA最新版21 CFR Part 11 详细规定了电子记录和电子签名应用于计算机化系统中的具体定义、范围和要求。这里人们可以用简单而又实用的方法来判断控制系统（DCS、PLC 等）的验证中是否需要进行其软件的验证：看系统是否具有21CFR Part 11 相关性，如果系统与Part11 相关，则需要进行软件验证，否则不需要。一个正确合理的21 CFR Part 11相关性评估是极其关键的，一方面在它大大简化了验证的过程和内容的同时，它也能满足FDA、TGA等官方检查的要求。

图1 CSV-生命周期模型“V-Model”

　　任何系统的验证都需要供应商（开发商）和用户（包括验证专家）双方的合作才能完成。在GAMP4 中，生命周期验证具体分为两个系统：嵌入式系统和独立系统。嵌入式系统包括PLC或具有控制/监视一个生产/分析设备等单一功能的PC，如灌装机、包装机和粒子计数器等。独立系统是指定制的或者装配的整套系统，是自动化生产工艺应用的一部分，包括控制部分工艺的多路控制器或PLC、SCADA（Supervisory Control and Data Acquisition）系统、DCS 及BMS 等。根据系统生命周期（SLC）的同一个基本原理，两个系统的验证都可以遵循如图1所示的V-Model 进行。图1同时也显示了各单独验证阶段与在这些验证阶段期间所执行的有关活动之间的关系。理解V-Model 的基本要点是，当整个工作流程从“V”字形的左边向下，再从右边向上时，右边不同的测试阶段和左边特定的开发活动有着某种紧密的联系。

　　验证是一个连续的过程，而不是某个特定事件或一系列事件。它在项目启动时就开始，并必须贯穿整个系统的计划和开发过程以及接下来的维护活动。验证过程确保建立了文件化证明，来描述一个计算机化系统已在受控方式下进行了开发并释放用于生产。进一步说就是验证过程确保系统准确而又始终如一的按“已定义和文件规定”的要求运行。　　　

　　PAS 验证包括“确认”执行软件应用的硬件，“验证”已经确认过的硬件上的具体应用；以及软件代码与运行情况验证（如果需要）。详细步骤如图2 所示。这里需要指出的是，用户需求标准（URS，User Requirements Specification）是整个验证活动中的基础，它的内容应该清晰而又简洁，可以使非专业人员都能轻易理解。由于验证活动中一个最重要的因素是可追溯性，因此用户需求应该在功能描述和设计标准中得到反应，并在整个测试内容的所有步骤中都应该有它的存在。这里，URS 是性能确认（PQ）的依据，而运行确认（OQ）的依据则是功能风险分析（FRA）中的部分内容，同时，FRA的部分内容也是PQ的依据。另一方面，验证的过程也是文件编制的过程，文件记录作为验证活动的证明，应和验证活动同步进行。总之，PAS验证的“产品”就是一套完整的文件系统。

图2 验证过程流程图

　　由于国际医药食品管理机构的新规则规定的要求越来越高，国际间技术合作的交流越来越频繁，以及国内制药企业GMP 水平的日益提高，包括过程控制系统和实验室检测系统在内的计算机化系统的验证，也必将被广大制药企业所熟悉。本文在结合传统验证方法的基础上，根据最新GxP 要求与实践，提出了包含更多新内容和新理念的新型系统生命周期模型“V-Model”。它不但适用于生产过程控制系统，同时也适用于医药企业的实验室计算机检测系统验证和IT 系统的验证。