血友病

缺乏因子的替代治疗

有时需使用抗纤溶药

如果有症状提示出血，应立即开始治疗，甚至在诊断试验完成之前。例如，头痛可能提示颅内出血，在CT完成之前即应给予治疗。

缺乏因子的替代治疗是主要的治疗手段。

在血友病A中，Ⅷ因子水平应暂时升至

正常水平的30%，以防止拔牙后出血或早期关节出血

若关节或肌内注射部位严重出血，Ⅷ因子水平应升至正常水平的50%

大手术之前或颅内的、心内或其他危及生命的大出血则应升至100%

大手术后或发生危及生命的大出血后的7~10天内，每隔8~12小时按初始剂量的50%重复注射以保证凝血因子谷水平> 50%。1U/kg的Ⅷ因子可使其水平升高约2%。因此需要25U/kg的Ⅷ因子才可使其水平从0%升至50%。

可给予来源于多个供者的纯化的Ⅷ因子浓缩剂。需对其进行病毒灭活，但微小病毒或甲型肝炎病毒可能无法被灭活。重组Ⅷ因子是无病毒的，因此它更具优势，除非患者已有血清HIV阳性或乙、丙肝阳性。

针对血友病B，应每24小时给予纯化或重组病毒灭活的 IX因子。该因子纠正的目标水平与血友病A相似。然而，为了达到上述水平，Ⅸ因子要比血友病A所需的剂量高，因为IX因子要比VIII因子分子量小，与 VIII因子相比，IX因子有较广泛的血管外分布。

新鲜的冷冻血浆包含Ⅷ因子和Ⅸ因子。然而，除非进行血浆置换术，不可能给予严重血友病患者足够的全血血浆来提高Ⅷ因子或Ⅸ因子水平而预防或控制出血。因此，如需进行紧急替代治疗或无可用的浓缩凝血因子，或凝血疾病未能明确诊断，可使用新鲜冰冻血浆进行治疗。

重组因子VIII-Fc融合蛋白（1 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ），重组因子IX-Fc融合蛋白（2 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ）、聚乙二醇化（PFG）重组因子IX（3 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ）和聚乙二醇化因子IX(4 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 )在体内的存活时间更长，被报道用于控制血友病A和B的出血症状。

对于A型血友病，emicizumab是一种重组人源化双特异性单克隆抗体，可与IX因子和X因子结合，将它们连接成因子Xase样的活性复合物，从而抵消了对VIII因子的需求，可能是A型血友病的有效治疗方法（5 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ).

在针对A型或B型血友病的临床试验中，较新的治疗药物包括fitusiran和concizumab（6, 7 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ).Fitusiran是一种小的抑制性RNA，可抑制天然抗凝蛋白、抗凝血酶的产生。Concizumab是一种人源化单克隆抗体，可阻断另一种天然抗凝蛋白组织因子途径抑制剂（TFPI），并增加血友病A和B中的凝血酶产生。

使用无害的腺病毒相关转导系统导入VIII或IX因子基因的基因疗法也在进行A型或B型血友病的临床试验（8 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ).

VWF和VIII因子均储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体内，可在内皮细胞受到相应刺激后分泌（9 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... 阅读更多 ).因此，轻度或中度A型血友病的辅助治疗包括用合成的加压素 类似物DDAVP（去氨基 -D-精氨酸加压素, 也被称为去氨加压素）刺激患者内皮细胞。就如 VWD 治疗 所描述的，去氨升压素可暂时提高Ⅷ因子水平。在治疗性应用去氨升压素之前，应对患者的应答反应进行检测。在微小创伤后或择期牙科手术前，使用此药可避免替代治疗。去氨升压素仅应用于有应答的轻度血友病A患者（Ⅷ因子基础水平≥5%）。

抗纤维蛋白溶解剂（氨基己酸2.5~4g，每日4次，口服1周，或氨甲环酸1.0~1.5g，每日3次或每日4次，口服1周）作为抑制血友病A或血友病B纤维蛋白溶解的辅助治疗以预防拔牙后和其他口咽黏膜损伤（如，舌撕裂）时的出血。

1.Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A.Blood 123:317–325, 2014.

2.Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B.N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

3.Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A.Blood 126:1078–1085, 2015.

4.Collins PW, Young G, Knobe K, et al.Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial.Blood 124:3880–3886, 2014.

5.Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation.J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

6.Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia.Nat Med 21:492–497, 2015.

7.Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial.J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

8.George LA: Hemophilia gene therapy comes of age.Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

9.Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings.PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.