阿尔茨海默病风险生物标志物：进展与挑战

阿尔茨海默病风险生物标志物：进展与挑战

阿尔茨海默病病和阿尔茨海默病相关痴呆（AD-ADRD）是进行性神经退行性疾病，在老年人中更常见。由于没有治愈性治疗方法，预防是公共卫生的优先事项。AD–ADRD 发病发生在生命过程晚期，而致病性暴露和致病性生物学变化则从生命早期累积。这种差异给预防科学带来了挑战：能够从干预中获益最多的个体可能尚未显示出疾病的临床体征，因此如果没有数十年的随访，很难确定有效性。预防试验需要结局指标，以量化AD-ADRD风险从早期到中期的进展或降低。为了应对这一挑战，研究人员正在制定结局指标，以量化AD-ADRD风险的生命历程发展。在这些结果测量中，机器学习派生的算法将来自大脑结构MRI的数千个测量结果集成到一个数字中，称为大脑年龄。脑年龄算法是通过比较年轻和老年患者的脑部MRI扫描来构建预测模型而开发的。当应用于新患者时，该模型预测患者大脑在用于训练算法的样本中出现的典型年龄。衰老是逆转录病毒病–抗衰老的主要危险因素。因此，脑年龄算法被解释为当患者的大脑年龄大于其实际年龄时，疾病风险增加，反之亦然。尽管研究开始将大脑年龄与早期生活暴露，认知能力下降的轨迹和其他生物衰老迹象联系起来，需要数据在大脑年龄较大与AD-ADRD风险的生命过程体征之间建立强有力的联系。

亚伦·瓦根及其同事的研究 以两种重要方式推进该领域。首先，他们使用独立的样本来训练和测试他们的大脑年龄算法，这是建立其测量有效性所必需的设计特征。培训样本包括2001名年龄在18-90岁之间的成年人，比以前的许多研究要大得多。测试样本包括来自英国国家健康与发展调查（NSHD）的456名老年人，这是一个1946年的出生队列，前瞻性地跟踪了70年。其次，Wagen及其同事对各种已建立的AD-ADRD危险因素进行了全面测试，包括遗传学，儿童认知能力，教育，职业，中年和晚年心脑血管疾病，身体功能以及AD-ADRD风险的外周和大脑生物标志物。这种全面的方法可以评估AD-ADRD病因的哪些方面可能被脑龄所捕获。Wagner及其同事的主要发现是，大脑年龄与遗传和早期生命风险的测量无关，也与同时期物理功能和脑淀粉样蛋白沉积的测量无关。相比之下，大脑年龄确实显示出与神经退行性变的前瞻性测量的预期关系，包括全脑和海马萎缩，白质高信号，晚年认知功能以及脑血管和心血管疾病。这些发现表明，当前一代的脑年龄测量对血管危险因素和体积解剖学变化敏感，但可能无法记录生命历程的风险积累。 大脑年龄研究的下一步将需要与本研究相同的严格而全面的算法开发和评估方法，并致力于采用新的策略来纳入不同的研究参与者。AD-ADRD的负担源于结构性种族主义等原因，这些原因在传统的临床样本或来自欧洲的历史出生队列中没有体现。 研究参与者的招募应努力代表（或过度代表）受AD-ADRD风险因素负担较重的人群，包括环境毒物暴露，社会压力源，创伤和暴力。这些人群包括种族化和少数群体、受教育和经济机会较少的群体、性少数群体和性别少数群体，以及脑损伤更大的人，包括运动员和人际暴力幸存者。

配备从代表AD-ADRD高负担人群的样本中开发的测量方法，下一代脑龄研究可以采取后果主义的方法 以改善健康为中心。 在一个受到结构性种族主义的破坏，对个人和社区的健康老龄化造成灾难性后果的世界中，这种方法意味着使用纵向研究设计来确定暴露或干预措施的变化是否可以有意义地改变大脑年龄，包括仍然可以预防AD-ADRD的年轻人。 资助者和调查人员应优先考虑开发数据资源，使这种结果主义研究成为可能。像大脑年龄这样的生物标志物的价值在于，它们能够在新环境中研究AD-ADRD，包括研究修改健康结构决定因素的规划和政策。该领域应将提出的大脑衰老的新生物标志物保留到这一转化标准。