阐明感知细胞膜中胆固醇浓度并保持恒常性的部分机制

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过量的胆固醇会产生病理上的不良影响，原因可能是信号控制的失败。

京都大学12月8日发表声明，阐明了感知细胞膜中胆固醇浓度并保持恒常性的部分机制。这项研究是由该大学艾塞姆斯（高等研究院物质-细胞整合系统据点）的植田和光特定教授、小笠原史彦特定研究员等组成的研究小组进行的。研究成果刊登在《Journal of Biological Chemistry》上。

胆固醇在身体的所有细胞中占细胞膜脂质的30-50%（每2-3个脂质中有1个），对细胞起着重要的作用。另一方面，在细胞内合成胆固醇的场所即小胞体中，胆固醇浓度被严格控制为5mol%（每20个脂质中有1个）。这是身体中最严密的水平控制。过去的研究表明，它是如何被控制在5mol%的，但仍然不清楚为什么是5mol%。

因此研究小组此次，明确了存在于小胞体的传感器蛋白质「SCAP/SREBP」，怎样感知细胞膜的胆固醇浓度的同时，在哺乳类的细胞的小胞体胆固醇浓度，为何严密地维持在5mol%。

Aster-A蛋白将细胞膜内层过剩的胆固醇转运到小胞体

当Aster-A蛋白在培养细胞中表达时，其在细胞内的整个小胞体中扩散存在，但当在培养基中添加胆固醇时，Aster-A立即移动到细胞膜附近。

接着，使用高分辨率显微镜观察细胞膜附近，发现在添加胆固醇2～3分钟后，在细胞膜附近形成大量Aster-A的片状结构。这表明当细胞膜中胆固醇浓度升高时，Aster-A聚集在细胞膜与小胞体接触的“接触位点”。而且，在添加低浓度（0.1mM）胆固醇的条件下，Aster-A动态运动，在接触位点停留短时间后，观察到扩散的情况。

从这个结果来看，Aster-A在整个小胞体中自由扩散，通常只是通过接触位点，但当细胞膜中胆固醇浓度上升时，Aster-A通过与细胞膜中的胆固醇结合而暂时停止在接触位点发现胆固醇随着浓度梯度移动，并且在细胞膜和小胞体膜之间保持胆固醇平衡。

通过ABCA1，细胞膜内层的胆固醇维持在低浓度

当在细胞中表达ABCA1时，由于胆固醇浓度升高而导致的Aster-A向接触位点的移动变得难以发生，细胞膜上的ABCA1表达量与Aster-A向接触位点的移动量成反比。

已知ABCA1将细胞膜中过剩的胆固醇传递给血中的阿波A-I蛋白，作为HDL排出，但最近发现，除了其活性之外，还具有使细胞膜内层的胆固醇向外层移动，降低细胞膜内层的胆固醇浓度的作用。Aster-A之所以不移动到接触位点，是因为ABCA1抑制了细胞膜内层的胆固醇浓度。

当超过5mol%时，过量的胆固醇被Aster-A输送到小胞体中

根据研究小组所提倡的胆固醇恒常性维持机制，LDL与细胞膜上的受体一起被导入细胞内，用脂质体分解，游离的胆固醇首先被运送到细胞膜后，由Aster-A运送到小胞体。

在细胞膜中，ABCA1通过使胆固醇从内层向外层移动，将内层的胆固醇浓度维持在作为小胞体的浓度的5mol%以下，在5mol%以下的情况下Aster-A不会停留在接触位点，因此不会发生胆固醇向小胞体的输送。当超过5mol%时，过量的胆固醇被Aster-A输送到小胞体中。当小孢子体的胆固醇浓度超过5mol%时，SCAP/SREBP复合物不再向核转运，停止胆固醇合成相关基因和LDL受体基因的表达诱导。进而，开始诱导ABCA1的表达，细胞膜中过剩的胆固醇作为HDL排出到细胞外。

胆固醇在细胞膜内作为信号分子起着重要作用的可能性

研究小组此前提出，哺乳动物细胞的细胞膜的胆固醇浓度外层为30～50mol%，内层为3～4mol%，外层和内层形成了10倍的浓度梯度。然而，本次研究显示细胞膜内层胆固醇浓度在5mol%以下，有望就此得出结论。为什么细胞膜外层和内层的胆固醇浓度之间有10倍的浓度差，可以认为是因为胆固醇在细胞膜内作为信号分子起着重要的作用。

作为细胞使用的信号分子，在细胞内外有1万倍浓度差的钙离子、在膜的局部暂时合成的磷酸化物和cAMP是众所周知的，但胆固醇也认为细胞膜内层浓度的局部变化作为信号起作用。

ABCA1、Aster-A、Scap的氨基酸序列被哺乳动物、鸟、鱼高度保存，在作为膜脂质具有胆固醇的脊椎动物中，该系统已经进化。脊椎动物通过利用胆固醇作为调节发生和组织形成的细胞膜内信号分子，成功地进化了各种身体计划，最终使人类出现在地球上。这样考虑，在身体中工作的ABCA1的第一生理作用不是产生HDL，而是在细胞膜内产生胆固醇的不对称分布，HDL也可以认为是为了去除存在于细胞膜内层的过剩胆固醇而工作的结果。

过量的胆固醇会产生病理性的不良影响，这可能是信号控制失败造成的

过量的胆固醇会产生病理上的不良影响，原因可能是信号控制的失败。研究小组表示：“今后，从另一个角度来看胆固醇的恒常性和HDL的作用，将对各种疾病的预防和治疗都会有所帮助。”

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