肝脏炎症及其防治专家共识

肝脏在机体生命活动中发挥着重要作用，通过生物合成、生物转化及解毒等作用，不仅参与蛋白质、脂类及糖类等物质的代谢，也参与药物、乙醇及毒物等的体内代谢过程。同时，肝脏也是各种致病因子或疾病常侵袭的器官，如异常代谢、药物、微生物等均可造成肝脏损伤[1]。已证实多数肝损伤常伴有炎症，肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及癌变是最常见的肝病进展形式及转归[2]。因此，对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联，并进行针对性治疗，以延缓疾病进展，改善生活质量[3]。

目前，尽管有多种抗炎保肝药物用于临床，但关于是否使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类和疗程选择等具体问题缺乏统一认识，存在诸多不合理用药现象[4]。为规范肝脏炎症的预防和诊治，中华医学会感染病学分会组织国内该领域专家对近年来国内外肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗和预防相关的文献进行综合分析后，形成了如下共识，并根据最新循证医学证据提出推荐意见(证据分级见参考文献[])，供临床医师参考与借鉴。

肝脏炎症是指肝脏因病毒、药物、乙醇或代谢异常等损伤引起的炎症，几乎见于各种肝病。依病因不同，肝脏炎症疾病可分为病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。常见肝脏炎症疾病的病因见表1。

常见肝脏炎症病因a

常见肝脏炎症病因a

注：a广义的肝脏炎症实际上几乎包括所有肝病

推荐意见1：多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病(Ⅰ)。

流行病学调查结果显示，不同国家、地区不同肝病的发病率不同，虽然乙型、丙型肝炎发病率及病死率有所下降，但酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等则有不同程度的增加。

HBV感染呈全球性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，约3.5亿人为慢性HBV感染者[13]。我国现有约9 300万慢性HBV感染者，约2 000万CHB患者[3]。每年全球约100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及原发性肝细胞癌(HCC)[3]。HCV全球感染率约为2.35%，慢性感染者大约1.6亿人[14]；我国以往的调查发现HCV感染率约为3.2%[15]，但据报道近年有明显下降，如2006年研究显示，1～59岁人群抗-HCV流行率约为0.43% [16]。两者差异较大的原因尚不清楚，部分专家认为目前实际流行率可能在1%左右[17]。

近年来，随着药物种类的增加，新药的不断涌现及各类药物的应用增多，药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)的发病率明显增高。国内外DILI占肝病的比例有一定差异，如美国的DILI占住院肝病患者的2%～5%，而我国仅占0.46%～1.08%，这可能与我国肝炎病毒感染率相对较高，病毒性肝炎患者所占比例相对较高有关[18]；另一方面，鉴于我国医疗体制等原因，也可能存在低估现象。

据调查，2003年美国所有死亡的肝病患者中44%归因于乙醇。研究发现人均年乙醇消费量每增加1 L，男性患肝硬化比例增加14%，女性增加8%[8]。在欧洲，ALD是晚期肝病最常见的病因[19]。我国1999年调查全国6个地区男、女和整体饮酒率分别为84.1%、29.3%和59.4%。在我国成人群体中，ALD患病率为4.3%～6.5%。随着我国居民生活水平的提高，ALD占同期肝病住院患者的比例正在不断上升，由1991年的4.2%增至1996年的21.3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比由1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[7]。

NAFLD是欧美等发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病的常见原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%。2004年上海市社区调查成人NAFLD患病率为15.4%[20]，2011年北京市社区调查成人NAFLD患病率为35.1%[21]。诸多NAFLD的危险因素如糖尿病、高血压及肥胖等，使我国NAFLD患病率迅速增加，且呈低龄化发病趋势。在NAFLD患者中，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%。肥胖症患者NAFLD患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%。有报道NASH患者10～15年肝硬化发生率为15%～25%。两项研究显示，第1次肝脏穿刺(肝穿)为非酒精性单纯性脂肪肝的患者，3年及3.7年后再次肝穿，发展为NASH者分别为61.5%及64%[22,23]。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)在西方发达国家的发病率为1/5 000～1/10 000，女性多见(男女比例为1∶3.6)。尽管AIH可发生于任何年龄段的人群，但主要累及儿童和中老年患者[11]。在挪威和瑞典，AIH平均发病率为每年1～2例/10万人，北美AIH的发病率与之类似[12]。AIH以外的自身免疫性肝病还包括原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)及其重叠综合征等，其在我国的发病率均呈显著增高趋势，其原因一是临床认识提高，二是疾病本身确呈不断上升趋势。

推荐意见2：当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率(发现率)呈上升趋势(Ⅰ)。

炎症是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是由多种细胞、细胞因子参与的复杂反应。肝脏炎症及其所致的肝纤维化/肝硬化是肝病进展的主要病理学基础。多种激素、体液因子(炎症介质、促炎或抗炎因子)以及细胞黏附分子等参与炎症调控，它们之间有相互促进或拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络[24]。

肝脏炎症与其他组织器官的炎性反应一样，主要系因免疫细胞通过自身的特异性模式识别受体(pattern recognition receptors，PRR)，如Toll样受体(toll-like receptor，TLR)来识别病原体相关模式分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)和损伤相关模式分子(damage-associated molecular patterns，DAMP)[25]。PAMP是致病微生物的一些高度保守成分，如脂多糖、肽聚糖、脂蛋白、细菌DNA、病毒双链RNA等。而DAMP既可由坏死细胞在胞膜破裂后释放(非凋亡细胞)，也可由激活的炎性细胞分泌[25]。PAMP和DAMP均可激活肝脏的固有防御机制，从而启动炎性反应[24]。急性肝炎主要表现为淋巴细胞浸润和激活，具有免疫和防御功能，有助于机体对抗病原体的侵入和损害。然而，诱导物的持续存在和作用，可引起慢性肝炎，造成细胞和组织的损伤，导致各种肝病。

在肝脏天然免疫中，中性粒细胞主要在急性肝脏炎症时发挥作用，肝脏库普弗细胞则在慢性肝脏炎症中起着重要作用。在正常情况下，库普弗细胞受到激活与抑制性因素的共同作用，并维持在相对平衡状态，一旦这种平衡机制被病理因素打破，则可导致肝脏损伤[26]。

在炎症过程中，由细胞释放或体液中存在的、参与或引起炎症的化学物质称为炎症介质，包括细胞因子、脂类炎症介质(如前列腺素)、黏附因子及氧自由基等。

炎症是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病理生理反应。目前认为，炎症通路可概括为诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织4个步骤。

在肝脏炎症中，诱导物主要是病毒、细菌、各种有害刺激物质以及各种内源性损伤物(细胞和介质的改变，包括DNA及蛋白质的变性损伤、细胞的坏死等)。感受细胞主要是免疫及炎症细胞，如库普弗细胞、中性粒细胞、内皮细胞等，其中库普弗细胞在肝脏炎症中起关键作用。感受细胞上主要存在3种PRR：TLR主要识别PAMP，它可启动获得性免疫和固有免疫，激活巨噬细胞；NOD样受体(NOD-like receptors，NLR)是PRR家族的成员，可识别细胞内DAMP，有20多种蛋白质，可组成一个蛋白复合体，称为炎症小体(inflammasome)；此外，还有视黄醇诱导基因(RIG)-Ⅰ样受体，主要识别病毒分子。其中，炎症小体是在肝实质及非实质细胞内表达的多蛋白复合物，可对细胞损伤信号产生反应，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase-1)，并释放IL-1β、IL-18及IL-33。4种主要的炎症小体原型是NLR-P1、NLR-P3、NLR-C4及黑素瘤缺乏因子2(AIM2)，有不同的识别位点及特异性配体，并在caspase-1活化时终止[27]。研究发现，炎症小体活化包括信号1及信号2，前者(大部分来自TLR激活)下调炎症小体表达；后者通过炎症小体配体触发功能性炎症小体活化[28]。

炎症涉及很多介质和细胞信号通路，如各种细胞因子、生物活性物质、生长因子的通路等。其中，涉及的信号通路有c-jun氨基端激酶(JNK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶B(AKT)、IκB激酶(IKK)、胸苷激酶(TK)等，可通过激活蛋白-1(AP-1)、干扰素调节因子(IRF)、核因子κB等多种转录因子，启动和促进各种炎症基因的表达，其中核因子κB起主导作用。在炎症介质中，TNF-α及IL-1是介导炎症的两个重要细胞因子，两者均可诱导核因子κB的表达，促进更多炎症介质生成。TNF-α在肝脏中主要由库普弗细胞产生，促使更多炎症细胞募集，活性增强，从而启动瀑布式炎症级联反应。在炎症中，磷脂酶A2作为细胞内信使，将炎性细胞、脂类炎症介质、细胞因子、损伤因素等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶，因此也被称为花生四烯酸炎性级联反应瀑布的"闸门" [29]。

尽管"炎症细胞浸润"是肝脏炎症的共同特征，但不同病因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异。现就常见病因的肝脏炎症发生机制进行简述。

1.免疫反应介导的肝细胞损伤是乙型肝炎和丙型肝炎发病的主要机制。成年期感染HBV主要表现为急性肝脏炎症，婴幼儿期特别是母婴传播所致感染则主要表现为慢性肝脏炎症；HCV感染亦主要表现为慢性肝脏炎症。这种临床发病的差异，主要与两种病毒本身的生物学特性及宿主免疫应答相关。

2.药物所致肝脏炎症可分为免疫性损伤和非免疫性损伤。免疫性损伤主要系因药物与机体成分结合成为具有抗原性的新成分，在部分人群引起过敏反应，从而导致肝细胞受损。非免疫性损伤可分为特异性肝损伤和药物过量引起的中毒性肝脏损伤，其中特异性药物损伤即部分人群缺少代谢药物的某些组分，摄入少量药物即引起严重的肝细胞损伤；中毒性药物肝损伤系因误服过量肝损伤药物或自杀等原因，导致药物摄入量超过肝脏的代谢能力，严重干扰肝脏正常代谢而引起的肝细胞损伤。

3.乙醇所致肝脏损伤主要与乙醇在机体代谢过程中产生大量的还原型辅酶Ⅰ，改变了肝细胞内的氧化还原状态，从而使肝细胞受损有关；另一方面，乙醇在代谢过程中产生的中间产物乙醛，生理情况下也可与多种蛋白质结合，影响肝细胞功能，导致肝细胞脂肪变性。

4. NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，肝内的固有免疫细胞与NAFLD的发病相关，氧应激脂质过氧化损伤为导致脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制之一。

5. AILD是在遗传易感性的基础上，因诱发因素作用，如病毒感染或药物诱导等，机体免疫耐受机制破坏，引起针对肝脏自身抗原的免疫反应，从而导致免疫反应介导的肝细胞损伤。

肝脏活体组织病理学检查是诊断肝脏疾病的重要手段，也是肝脏炎症程度、纤维化程度、抗炎保肝类药物疗效判断的重要标准之一。依据肝脏活体组织病理学检查，肝脏炎症的病理改变可分为急性病理学改变和慢性病理学改变。急性病理学改变主要表现为在不同程度的肝细胞坏死变性的基础上，出现明显的炎性细胞浸润。慢性肝脏炎症主要表现为在不同程度肝脏纤维化的基础上，出现不同程度的肝细胞坏死、炎性细胞浸润，可依据肝脏炎症程度和纤维化程度分别对慢性肝脏炎症进行分级(grade，G)及分期(stage，S)诊断。

当前病理学分级、分期多以CHB患者为研究对象，根据汇管区及小叶内炎性细胞浸润及肝细胞坏死特点将肝组织炎症分为5级(G0～G4)，典型病变为碎屑样坏死及桥接样坏死；根据纤维化的范围和形态，将其分为5期(S0～S4)。有研究显示，慢性丙型肝炎(CHC)主要病变与之相似，但有较明显的大泡状脂肪变性、小胆管损伤及汇管区淋巴滤泡形成等[30]；纤维化分期中S1可见汇管区膨大伴周围纤维化，并易见窦周纤维化。ALD和NAFLD的病理诊断除了肝组织炎症分级和纤维化分期外，均需检测肝脂肪变程度，分为5度(F0～F4)。在病理特征中突出了肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎性细胞浸润以及窦周纤维化。在纤维化指标方面，与其他慢性肝炎类似，但强调肝腺泡3区纤维化的诊断意义。

推荐意见3：肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础(Ⅰ)。

大量的生物化学检查可用来评估肝脏的多种功能及潜在的或已经存在的肝病。这些检测指标被统称为"肝功能检查" 。然而，目前认为，"肝功能检查"这一术语不够准确，因为最常用的检测指标如ALT、AST及γ-GT常不能确切地反映肝脏的合成、代谢与排泄功能，更多的是反映肝脏损伤或肝脏炎症程度。尽管肝功能检查被广泛应用于多种文献及日常生活中，但称之为"肝生物化学检查"似更为恰当。目前，肝脏生物化学检查包括血清ALT、AST、TBil、DBil、间接胆红素、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、γ-GT、碱性磷酸酶(ALP)等，可了解肝脏损伤程度。可将目前常用的肝脏生物化学指标归类为：①反映肝细胞损伤指标：如ALT和AST升高；②提示胆汁淤积指标：血清ALP水平升高；③监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如血清TBil水平；④反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和PT；⑤新出现的能直接或间接评估肝损伤严重程度以及是否可逆的指标。此外，进行生物化学或血清学检查可明确异常肝脏生物化学指标的原因。

研究发现，大多数肝炎患者血清ALT和AST升高的水平与肝细胞损伤程度呈正相关[31]，其中ALT被世界卫生组织(WHO)推荐为肝损害最敏感的检测指标。ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素[32]，且ALT轻度增高(15～44 U/L)或反复波动亦为疾病进展的重要标志[32,33]。但应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点：①ALT的正常参考值受年龄、性别、体质指数(BMI)、饮食习惯等多种因素的影响；②不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义；③目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值存在差异，多为40～50 U/L；④2002年意大利米兰一项涉及6 835名健康献血员的大样本回顾性研究提出，新的ALT正常值范围可定为男