学术前沿：武汉大学团队发现线粒体DNA（mtDNA）释放新机制

与核 DNA 不同，mtDNA 缺乏保护性组蛋白，并且特别容易受到线粒体损伤因子（如 ROS）的攻击。受损或受压的 mtDNA 可以从线粒体释放到细胞质中。最近，许多研究报告了 mtDNA 释放的机制。在细胞凋亡过程中，Bax 与 Bak 寡聚化，在线粒体外膜中形成极大的大孔，从而介导 mtDNA 的释放 。此外，受氧化应激的线粒体通过线粒体外膜中的 VDAC 寡聚体形成的孔释放短 mtDNA 片段。此外，位于线粒体内膜的线粒体通透性转换孔可能参与 mtDNA 的释放。然而，mtDNA 释放的信号传导和潜在机制仍然知之甚少。

为了应对各种感染，环状 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 充当细胞溶质 DNA 感应器，通过产生第二信使 cGAMP 来激活先天免疫反应，从而激活接头 STING。激活的 STING 然后募集并激活 TBK1，它使 STING 和 IRF3 磷酸化以诱导 I 型 IFN 和许多其他促炎细胞因子的产生。此外，TBK1 的活性受激酶激活环内 Ser-172 磷酸化的调节。除了来自微生物感染的病原体衍生 DNA 之外，cGAS-STING 途径也可以被细胞溶质 mtDNA 激活。此外，胞质 mtDNA 激活 TLR9 或炎症小体介导的信号通路。

文章模式图（图源自Hepatology ）

心磷脂是一种独特的二聚体磷脂，主要存在于线粒体内膜内以维持线粒体膜的完整性。心磷脂是几个关键的线粒体过程所必需的，包括线粒体呼吸、线粒体动力学、细胞凋亡和线粒体自噬。心磷脂直接与线粒体呼吸链复合物相互作用并稳定它以调节 ATP 的产生。心磷脂作为启动细胞凋亡和线粒体自噬的关键信号平台，它暴露于线粒体外膜（心磷脂外化）以响应许多线粒体应激，外化心磷脂促进 Bax 或 Bak 寡聚化以诱导大膜孔并与 LC3 结合触发线粒体自噬 。

对乙酰氨基酚 (APAP) 是一种有效的解热镇痛药，但过量服用 APAP 是最常见的药物中毒，也是全球急性肝功能衰竭的主要原因。APAP 过量导致过量的中间代谢物 N-乙酰基-对苯醌亚胺 (NAPQI) 排出谷胱甘肽 (GSH)，导致细胞蛋白中的巯基共价结合，尤其是线粒体蛋白，导致线粒体氧化应激、功能障碍，最终导致肝细胞坏死和肝损伤。虽然越来越多的证据表明线粒体在 APAP 诱导的肝损伤中的作用，但 APAP 导致 DAMP（损伤相关分子模式）释放和随后的肝损伤的机制仍不清楚。

在这里，该研究表明 Sam50 消耗或 APAP 处理导致 mtDNA 通过 Bax/Bak 线粒体孔释放，然后激活 cGAS-STING 信号通路和小鼠肝脏炎症。重要的是，该研究发现 Sam50 耗竭诱导心磷脂外化，导致 Bax 线粒体募集，并最终触发 mtDNA 释放。因此，该研究结果表明，Sam50 耗竭诱导的心磷脂外化是 mtDNA 释放的新信号。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32471返回搜狐，查看更多