柳叶刀：铁缺乏（缺铁性贫血）的病理生理、诊断和治疗

    题目“Iron deficiency”。我们知道，铁在很多生理学和和细胞进程中扮演者重要角色，当铁摄取无法满足需要或无法弥补生理/病理损失时，便会耗尽体内的铁储备。

    绝对性铁缺乏发生于体内铁储备无法满足需要的状态下，常见于5岁以下儿童和绝经前妇女（尤其是孕妇）和中低收入国家；而当发生炎症时，虽然铁储备充足，但铁无法从血浆进入细胞，从而导致缺铁性红细胞生成和贫血，这称为功能性铁缺乏，常见于临床或手术后紊乱、感染高发区以及使用红血球生成刺激剂的患者。贫血是铁缺乏的主要后果之一。

    口服治疗是多数铁缺乏患者的一线治疗，而口服补铁剂会导致铁调素上调，因此限制了大剂量口服补铁剂以及炎症期间口服补铁剂的吸收效率。

    现代的肠外补铁剂已经彻底改变了铁治疗的模式，可以实现快速、安全的全剂量补铁。

    对于铁缺乏患者，作者认为应探寻铁缺乏的根本原因：常规排查乳糜泻，对于存在缺铁性贫血（IDA）的男性和绝经前女性患者，应行内窥镜以排除胃肠出血病灶。

    铁缺乏可能导致贫血，也可能无贫血，或者是无症状的，其常见症状和表现包括铁浓度降低、疲劳、嗜睡、头晕、耳鸣、面色苍白和头痛等；对于易感患者，铁缺乏可能会引起不宁腿综合征。

    铁缺乏的其他表现有：脱发、头发或皮肤干燥、凹甲和萎缩性舌炎。小于12个月的婴儿，铁缺乏的症状可能有营养不良和烦躁不安。其他可能的症状有异食癖。

   此外，铁缺乏和贫血还会导致部分疾病症状恶化和预后不良，如心衰和缺血性心脏病等。

    严重的铁缺乏会导致血流动力学不稳定。

    术前贫血会增加输血风险，也与术后发病率和死亡率相关。

    即使无症状，铁缺乏也会导致临床结局不良，包括体能受损、儿童神经认知发育和妊娠结局不良。

    2016年，全球有41.7%的5岁以下儿童、40.1%的孕妇以及32.5%的非孕期妇女发生贫血。

    WHO预估，42%的贫血儿童和50%的贫血妇女可通过补铁剂改善。

    人体内大部分铁（2500mg)储存于红细胞内的血红蛋白，另有130mg储存于肌红蛋白、150 mg储存于酶类，以及其他铁元素储存于肝脏。根据评估，美国男性的平均铁储备为9.7mg/kg，绝经前妇女为5.7mg/kg，绝经后妇女为7.8mg/kg。

    血浆中0.1%的铁结合于铁转运蛋白，运送到组织器官。

    分子层面，铁是很多功能的必需元素，包括DNA合成和修复、酶活性、线粒体功能，以及神经递质的合成和功能。

    铁调素是一种产自肝脏的激素，是人体内铁平衡的主要调控器，如图。铁调素结合于铁转运蛋白，通过阻塞通道和诱导载铁的铁转运蛋白降解的方式组织铁流出。抑制铁调素介导的铁流出可以限制铁输出到血浆，尤其是从巨噬细胞、十二指肠肠上皮细胞和肝细胞流出。

    BMP/SMAD和IL-6-STAT3信号通路可以上调铁调素。

    绝对性铁缺乏或铁需求增加时，可以上调铁吸收和回收以增加铁供给；发生炎症时，铁调素上升和铁转运蛋白合成减少，从而限制铁进入血浆导致功能性铁缺乏。

    生成红细胞的铁缺乏会导致缺铁性红细胞生成，主要表现为血红蛋白过少和小红细胞症，并最终导致贫血。缺铁性贫血会影响肾促红细胞生成素生成并通过TFR2通路调节成红细胞EPO敏感度，从而反过来影响红细胞功能。

    对于绝对性铁缺乏，成红细胞和红细胞会通过铁转运蛋白献出铁，也可以缓冲血浆铁水平以减轻血清铁损耗，以及保护氧化应激对红细胞的损伤。

     导致绝对性铁缺乏的原因有：过量血液丢失和饮食铁摄取/吸收不足，从而无法满足生理需求。如图

    诊断绝对性铁缺乏的金标准是骨髓铁染色缺失；而功能性铁缺乏患者有可检测的骨髓铁染色，除非伴随有绝对性铁缺乏。如图

    骨髓穿刺因其侵袭性不常用于铁缺乏的诊断，但在复杂情况下的诊断仍有价值。铁缺乏的诊断多取决于血液标志物，具体如图

    非贫血的铁缺乏患者应考虑行腹腔血清学检测，而缺铁性贫血患者则建议腹腔血清学检测。建议首选检测组织型转谷氨酰胺酶IgA抗体，另外应联合IgA浓度或IgG检测（如DGP），因为2–3%的乳糜泻患者存在IgA不足。抗肌内膜抗体对于乳糜泻有较强特异性。如果血清学结果为阳性，应评估小肠予以确认。

    男性和绝经后女性缺铁性贫血患者是存在胃肠道出血病灶的高危患者，应考虑行胃肠道上部和下部内窥镜检查。仅限于男性患者，在存在可辩别的非胃肠道出血时，才可以结合风险和获益，考虑延迟内窥镜检查。

    缺铁性贫血的绝经前女性，如果有胃肠道疾病（如排便习惯改变或明显出血）、个人史或直系亲属结直肠癌史，或无法解释的铁缺乏（如持续月经失血），应考虑内窥镜检查。大便潜血检查不应作为铁缺乏患者行内窥镜的指征。

    如果有结肠镜禁忌可考虑CT结肠成像术，但它对于小于6MM的小粘膜病灶敏感度差，也无法实施活检或息肉切除术。

    对于非贫血的铁缺乏患者，内窥镜检查不应作为常规手段，除非怀疑有胃肠道恶性肿瘤，或铁缺乏反复发作。

    如果上部和下部内窥镜检查排除了实质性病理，则可以停止进一步的胃肠道检查，除非缺铁性贫血反复、难治或严重。

    小肠检查，可以通过视频胶囊内镜或肠镜来进行。

    对于铁缺乏或缺铁性贫血且没有其他潜在性疾病的患者，应考虑检查自身免疫性胃炎和幽门螺旋杆菌。 

    铁缺乏的目标是补充铁储备，如果存在贫血则目标是血红蛋白正常化。

    铁缺乏的治疗指征包括贫血、临床症状、预防风险（如妊娠或术前）、未纠正的潜在风险可能导致疾病进展（如成长期儿童、铁摄取较差、失血)等。

    大部分就诊的非贫血铁缺乏患者已经出现症状，应给予治疗；但如果患者完全没有症状，应继续给予干预措施以预防铁储备进一步下降。

    口服补铁剂的剂型包括亚铁盐（如硫酸亚铁）以及其他剂型如多聚麦芽糖铁等，其给药剂量取决于含量。亚铁盐的使用受制于胃肠道不良反应，尤其是便秘、恶心和腹泻。设计用来减少不良反应的缓释剂型在临床研究中也无效。

    既往建议的剂量是每天100–200mg元素铁，分为2-3次给药，但同位素研究重新定义了最佳给药方案：对于铁缺乏且无贫血的女性，≥60mg元素铁会导致铁调素上升从而抑制后续铁吸收；随着铁剂量升高，后续铁吸收会部分下降，因此超过6次给药的绝对吸收值是高于3次给药的。

    对于轻度缺铁性贫血的女性，隔日给药的绝对吸收高于每日给药，且100mg高于200mg。

     研究证实，补铁时大剂量铁或者每日分2-3给药是低效的，而中间剂量和隔日给药是最高效的。建议用于轻度症状、无贫血或轻度贫血患者。但大剂量可考虑用于严重铁缺乏患者。

    从外，新型补铁剂如铁麦芽酚和Sucrosomial铁、氢氧化铁己二酸酒石酸也得到批准。

    新一代肠外铁疗法彻底改变了铁缺乏的治疗。静脉制剂包含的铁芯包裹于一个碳水壳，以延迟铁的释放，因此最大单次给药剂量却决于壳的稳定性。蔗糖铁的稳定性差，每次给要最大给药剂量为200mg；而羧基麦芽糖铁、去铁麦角糖铁、纳米氧化铁的壳稳定性高，释放缓慢，因此单次给药的剂量可以较大，从而减少临床接触的次数。

    但因为既往高分子量右旋糖苷铁肠外的经验，补铁的安全性一直备受关注，但一项纳入97个RCT的回顾性研究证实，非高分子量右旋糖苷铁的肠外补铁剂不增加严重不良反应。即使如此，监管部门仍建议肠外补铁仅限于具备治疗过敏反应的设备和人员的情况下，且患者输注时及随后30分子需要检测超敏反应。

    目前肠外剂型广泛应用于门诊和基层医疗。

    一项回顾研究认为肠外铁剂不增加感染风险，但基于铁剂可以促进微生物生长，活动性败血病患者应避免肠外铁剂。

    此外，肠外铁剂不受重视的风险是发生渗漏后的皮肤染色，应向患者告知风险。

    与蔗糖铁和口服铁剂相比，新型肠外铁剂价格昂贵，但这个差距可能通过更短时间输注和更少的临床随访所抵消。

    羧基麦芽糖铁给药后常见低磷血症，但多为短暂性，可在8-10周后恢复；多数无症状，但也有严重低磷血症的报道，经常给予羧基麦芽糖铁可导致软骨病。常规磷酸盐监测和替换羧基麦芽糖铁一般没有必要，但以下患者应怀疑低磷血症：治疗后几周发生肌肉功能障碍或精神状态改变的患者，骨痛患者，经常使用后发生骨折患者。

    纳米氧化铁每剂量可达510mg铁，但必须稀释于盐或糖并给药超过15分钟。对比研究证明纳米氧化铁和羧基麦芽糖铁的不良反应和疗效相似，但纳米氧化铁的低磷血症更低。

    去铁麦角糖铁在两项RCT研究得以证实，其低磷血症风险低于羧基麦芽糖铁（8%和74%）。

    对于妊娠妇女，肠外铁剂仅限于妊娠中期和晚期；此外，已有关于肠外铁剂在9个月到18岁儿童的疗效和安全性报道。

    补铁剂不可避免地会增加血红蛋白和铁蛋白，而且临床上非贫血的铁缺乏患者使用铁剂可以减少自发报道的疲劳；此外，对于铁缺乏且有症状（疲劳）的患者补铁会有获益，但无症状患者没有获益。

    补铁可以改善铁缺乏患者的运动体能（VO2）和心率，但肠外补铁没有改善精英运动员的VO2

    一项系统性回顾研究发现，产后期肠外给药的血红蛋白高于口服给药8.8g/L，且产后一周就显现差异。

    补铁（口服或肠外）可以改善国际不宁腿综合征评分。

    补铁可以改善5-12岁儿童的认知功能，但对于小于5岁儿童获益很小，尤其是小于2岁儿童。

    产前补铁可以降低贫血风险70%，亚组分析也显示可以降低低体重风险。

    肯尼亚的研究证实孕妇坚持补铁可以增加婴儿体重150g和延迟3.4天出生。

    。。。。。。。

充血性心衰

    慢性收缩期心力衰竭患者常见贫血和功能性铁缺乏，而单剂量和持续给予羧基麦芽糖铁，可以改善纽约心脏协会评分II/III收缩期心力衰竭和血清铁蛋白浓度