关于家族遗传性肿瘤，这些问题需要了解

5、肿瘤发生年龄不一样：

携带胚系突变的遗传性肿瘤发生年龄往往较早，通常在50岁之前；而体细胞突变的散发型肿瘤患者发病年龄相对较晚。

总结来说，大部分胚系突变的作用是“成就独一无二的你”，而大部分体细胞突变的结果是“导致特别的我，而且往往是特别差的我”。

三、基因检测胚系突变和体系突变该如何送检样本？

基因胚系突变检测在样本选择上，一般使用血液、口腔拭子等样本，检测样本中的白细胞，以血液样本为主。如果是肿瘤患者，使用手术或穿刺的肿瘤组织样本检测，检出的突变可能是胚系变异也可能是体系变异，只能依据患者的突变丰度（50%左右或者接近100%）初步评估为“疑似胚系变异”，但准确性有风险。这时需要检测血液或者口腔拭子等胚系对照样本，来区分胚系突变和体细胞突变。说到这儿，您就会明白，为什么在咱们检测项目中，涉及胚系变异的检测往往都需要对照样本，的确是为了大家关注的胚系变异结果更加准确。

总结下，若需检测胚系变异，那么血液和口腔拭子等样本已经足够；若要明确区分体系和胚系变异，那么需要肿瘤组织样本和胚系对照样本。

四、常见的遗传性肿瘤综合征和基因有哪些？

某些遗传基因在与多种肿瘤的发生密切相关，由于这些基因的致病性突变导致罹患某些肿瘤的风险大大增加，病理学上称之为遗传性肿瘤综合征。以基因变异为中心的致癌作用在遗传性肿瘤综合征上表现最明显。常见的遗传性肿瘤综合征包括视网膜母细胞瘤，乳腺癌和卵巢癌综合征，李-佛美尼综合症，家族性腺瘤性息肉病，遗传性非息肉病性结直肠癌，遗传性弥漫性胃癌等。每种遗传性肿瘤综合征都关联着各自基因突变和多种肿瘤类型（图2）。

图2. 遗传性肿瘤综合征关联的自基因突变和肿瘤类型

对于遗传易感基因明确的常见的家族遗传性肿瘤，如消化道肿瘤的结直肠癌、胃癌，妇科肿瘤的卵巢癌、子宫内膜癌，泌尿系统的前列腺癌、肾癌，以及甲状腺癌、胰腺癌等。最新共识《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）》也对七大遗传性肿瘤（乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌和卵巢癌）的胚系基因检测建议，咱们也进行了整理，仅供参考（图3）。

图3. 指南对遗传性肿瘤基因胚系检测的建议

五、哪些人需要检测肿瘤遗传性易感基因？

肿瘤遗传易感基因检测价值最高的人群应该是肿瘤患者本人了，患者检出易感基因提示其血缘亲属罹患肿瘤风险可能性大。除了肿瘤患者之外，健康人的血缘亲属中若有符合以下基本特点的患者时，也提示家族遗传性肿瘤风险较高，推荐进行肿瘤遗传性筛查。

1、2个或2个以上的近亲出现相同或相关联的肿瘤；例如，母女、姐妹均患有乳腺癌或卵巢癌。

2、1个或1个以上的亲属肿瘤发病年龄早于通常发病年龄；例如，血缘亲属40岁之前患有肿瘤。

3、同一患者出现成对器官的双侧肿瘤；例如，双侧乳腺癌、双侧肾癌患者。

4、同一患者患有多种原发性肿瘤；例如，既患原发性肠癌，又患原发性胃癌的患者。

5、某些良性改变如皮肤或骨骼异常、消化道息肉、粘膜黑斑等，与已知的遗传性肿瘤综合征相关；例如，林奇综合征家系。

6、罕见肿瘤的发生；例如，男性乳腺癌患者。

六、胚系突变携带者的其他家庭成员遗传风险有多大？

如果确认为遗传性肿瘤家系的话，那么以胚系致病变异的携带者为中心，他的亲属可以划分为三个级别（图4）：

一级血亲携带概率：

50%，包括父母、子女、兄弟姐妹（同父母）。

二级血亲携带概率：

25%，包括叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母等（一级亲属的其他一级亲属）。

三级血亲携带概率：

12.5%，包括堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等（二级亲属的一级亲属）。所以，一旦家系中确定一人为携带者，那么其他亲属的携带可能性会依据与携带者的亲缘关系而定，若行基因检测，检出概率和检测意义也不尽相同。温馨提示，夫妻之间并无血缘关系，无需担心遗传性肿瘤的相互关联和影响。

图4. 遗传性肿瘤家系中亲缘关系级别划分

七、遗传性结直肠癌相关基因有哪些？

《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识2021版》等指南指出，与结直肠癌遗传易感性相关的基因包括APC、MMR和STK11等基因（图5）。

1、APC基因的突变和家族性腺瘤性息肉病（FAP）有关，如怀疑为FAP而APC基因未突变者，还需要进一步检测MUTYH基因突变。

2、林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，约占所有肠癌患者的2%-4%，与错配修复(MMR)基因(MSH2、MLH1、MSH6、PMS2)及EPCAM基因致病性变异相关。

3、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征（PJS）是一种由STK11基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病。

4、幼年性息肉综合征（JPS）是一种由BMPR1A或SMAD4基因突变引起的多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传的疾病。

图5. 摘自《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》

八、林奇综合征家系如何筛查遗传性风险基因？

与林奇综合征有关的原发性癌症主要包括结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌及胃癌等。据统计，大约70%的林奇综合征患者是由MSH2和MLH1胚系突变所致，携带者到70岁时，患癌风险高达52%-82%；其余30%多由MSH6和PMS2胚系突变所致，携带者到70岁时，患癌风险为10%-22%。CSCO结直肠癌诊疗指南推荐对林奇综合征患者的高危家族成员进行基因检测，并确认MMR基因的胚系突变是确诊林奇综合征的金标准（图6）。

图6. 摘自《CSCO结直肠癌诊疗指南2022》

《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）》指出，肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测能够作为林奇综合征的初筛手段，若初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确林奇综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。

九、 遗传性肿瘤基因检测结果应如何解读？

依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和国内外各大指南，遗传性肿瘤解读针对基因检出的致病性等级可以分为以下五类（图7）：

图7. 肿瘤遗传性基因变异致病性等级分类

业界普遍认为，携带致病的或疑似致病的胚系变异会具有临床治疗和病因查找的指导价值。但对于未检出致病突变而检出临床意义未明（VUS）的人群来说，当前的遗传检测领域共识还不推荐通过VUS突变指导患者的诊疗，但实际上，VUS只是目前还没有相应的证据表明致病性，随着研究的深入，许多VUS可能被重新分级为致病性或者良性等级，所以VUS也不能绝对当成“无关过客”，理应受到受检者的关注。

十、检出致病胚系突变有什么提示和意义？

对于肿瘤患者而言，检出了胚系基因突变，说明该基因是该个体罹患肿瘤的重要遗传因素。而部分胚系突变的患者，在某些条件下，还可以使用疗效显著的靶向药物，比如对铂类敏感的BRCA突变晚期复发转移卵巢癌的患者，可以考虑奥拉帕利等PARP抑制剂。

对于携带致病突变的健康人群来说，虽然提示肿瘤患病风险会大大提高，但并非必然罹患某种癌症。如研究证实，BRCA1和BRCA2突变在不同癌症中的风险有所差异（图8），携带BRCA1致病突变女性，在一生中会有46%-87%的风险患乳腺癌，39%-44%的风险患卵巢癌，而BRCA2致病突变的男性携带者导致前列腺癌和胰腺癌风险会高些。

图8. BRCA1/2胚系突变与癌症的发生风险（NCBI, GeneReviews®）

总而言之，虽然癌症不全是遗传因素导致，但是癌症和遗传确确实实存在关联。幸运的是，目前已有大量针对遗传性肿瘤易感基因的研究，明确了相当一部分遗传性肿瘤的主要致病基因。有癌症家族史的人群较普通人群的癌症易感性要高，所以建议这类人群应学会科学防癌，即通过早期检测、定期检测等方法来积极的应对预防疾病，而进行遗传性肿瘤的基因筛查和遗传咨询则是较为便捷和有效的风险评估手段。返回搜狐，查看更多