常用免疫抑制剂及其免疫抑制机理概述

糖皮质激素多用于治疗自身免疫疾病，如各种血管炎性疾病、自身免疫性贫血、风湿性关节炎等异常免疫疾病来缓解症状；在异体器官移植手术后通常使用糖皮质激素与环孢素等免疫抑制剂合用抑制免疫性排斥反应；此外，糖皮质激素还可用于重症过敏性疾病的治疗。

2.2 环孢素A

环孢素A（CsA）是Sabdimmune于1969年从真菌Tolyp-ocladiuminflatum Gams的代谢产物中分离纯化到的一个含有11个氨基酸的环肽。

1976年CsA被首次报道了具有免疫抑制作用，1978年起开始用于临床器官移植，可以预防排斥反应。由于CsA选择性地抑制T淋巴细胞，对其他增殖快的细胞影响较小，因此成为广泛运用的免疫抑制剂之一。

CsA在进入细胞后便与位于胞浆内的受体-环孢素A结合蛋白结合形成复合体发挥作用，该复合体的靶分子———细胞内的神经钙蛋白会丧失磷酸酶活性，最终抑制白介素-2（IL-2）、γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子基因的转录，从而阻断了T细胞活化和增殖。这种抑制作用见效于T细胞受刺激后的4h以内，抑制T细胞从G0期进入G1期或从DNA合成前期进入合成期，如在激活过程的后期再应用CsA就不能阻止T细胞增殖和DNA合成。此外CsA还可能影响抗原递呈细胞递呈移植物抗原的能力，并且抑制细胞毒性T细胞的细胞毒效应，减少炎性介质和抗体的产生。

CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应以及自身免疫性疾病的治疗，通常将其与糖皮质激素或其他免疫抑制剂混合使用。CsA的不良反应主要表现在对肾和心血管系统的威胁，如果严格控制剂量、缩短疗程或混合其他免疫抑制剂便能降低毒副作用。

2.3 FTY720

FTY720又名芬戈莫德，是日本Fujita教授与Yoshitom药品公司于1994年合作从冬虫夏草培养液中分离出的鞘氨醇样抗生素———多球壳菌素经过结构修饰得到的活性成分。它的化学结构与作用机制都异于其他免疫抑制剂，具有用量小、活性高、毒副作用少的优点，是一种效果良好的新型免疫抑制剂。

FTY720是通过加速外周循环血中的淋巴细胞归巢，诱导淋巴细胞凋亡来发挥其免疫抑制作用的。机体内存在的1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）主要循环淋巴组织产生的淋巴细胞，在激活自身免疫的情况下，这些细胞能穿过血脑屏障进入中枢神经系统引起炎症、脱髓鞘、神经胶质增生和神经变性等症状。FTY720通过磷酸化并结合1-磷酸鞘氨醇受体15（S1P15），使受体从细胞膜内化并降解，导致淋巴细胞从淋巴组织流出的信号缺失。因此，自身免疫淋巴细胞被保留在淋巴组织中，有效防止其对机体中枢神经系统的损害。

FTY720已在肺、肝、肾等器官移植的临床应用中被广泛应用，在治疗重症肌无力方面效果较好，今后有可能成为治疗人类重症肌无力疾病的药物。此外，FTY720还可以用于治疗其他自体免疫性疾病，如自发性皮炎、硬球层关节炎等。

2.4 他克莫司

他克莫司是日本藤泽集团于1984年从筑波链球菌发酵物中提取的大环内酯类抗生素，1989年Starzl等首次将其用于肝移植。他克莫司与CsA同属于钙调神经磷酸酶抑制剂，但它用于免疫抑制作用时的效果强于CsA，大约是CsA的10～100倍。

他克莫司不仅抑制T细胞抗原受体、分化簇3（CD3）复合体介导的T细胞活化，也通过抑制其他细胞表面分子的活化起作用。他克莫司进入细胞后与免疫抑制蛋白FKBP12结合形成免疫抑制复合物，抑制钙调磷酸酶的肽基脯氨酰顺/反异构酶的活性，抑制T淋巴细胞特异性转录因子去磷酸化，阻止其移入细胞核内，从而抑制T细胞的活化以及IL-2等细胞因子的合成。他克莫司现已成功应用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植，其在肝移植方面的效果优于CsA。

2.5 雷帕霉素

雷帕霉素（RPM）是于20世纪70年代初由加拿大Ayerst研究所从吸水性链霉菌发酵液中提取出来的一种内酯类化合物。20世纪70年代末期，Martal等首先发现雷帕霉素具有免疫抑制作用。大量研究表明它在预防同种异体肾移植术后的排斥反应、各种支架管置入导致的血管再狭窄中具有重要作用，是一种新型强效的免疫抑制剂。

同他克莫司一样，RPM也能与FKBP12结合成免疫抑制复合物(ＲPM-FKBP12)，后者能与哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）结合，阻断IL-2等受体后信号传递，发挥强有力的免疫抑制作用。

雷帕霉素主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应，尤其适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者。

作者：杨秋媚 福建师范大学生命科学学院

来源：常用免疫抑制剂及其免疫抑制机理概述. 生物学教学. 2019, 44(7): 2-3.

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