神经内分泌瘤中国创新药物索凡替尼III期研究结果证实显著的疗效获益

《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日发表两篇由解放军总医院第五医学中心徐建明教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，全国多中心的关于索凡替尼用于晚期胰腺神经内分泌瘤（pNET）和非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）有效性和安全性的III期研究结果。研究结果证明索凡替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），而且也证明了索凡替尼治疗具有显著的缩瘤效果。我们特别邀请作者对两篇文章进行解读。

作者介绍

徐建明

解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师。中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会主任委员。中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会副主任委员。中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员。

索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤

神经内分泌瘤（NET）虽属少见肿瘤，但近年发病率逐年增长，加之临床认知不足，且缺乏有效的系统治疗药物，对其诊治面临严峻形势。因此临床对于新策略、新药物的探索始终未曾停止。[1]

SANET-p是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照，并在中国21家医院开展的III期临床研究。入组人群为低级别（G1）或中级别（G2）初治或经治的进展期/晚期pNET患者，所有患者以2:1随机分组至索凡替尼300mg/qd治疗组或安慰剂治疗组，治疗直至病情进展，安慰剂组进展的患者转为接受索凡替尼治疗。研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点为盲态独立影像评估委员会（BIIRC）评估的PFS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缩瘤效果、缓解持续时间（DoR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性等。

患者基线特征

从2016年2月18日至2019年11月11日，筛选了264例患者，其中172例符合条件的患者随机分配到索凡替尼组（113）和安慰剂组（59），所有172例患者均被纳入意向治疗（ITT）人群。入组患者基线特征分析显示，增殖指数更高的G2期患者占比较大，占索凡替尼组患者人群的87.6%；95.6%的接受索凡替尼治疗的患者具有肝转移；65.5%的患者接受过既往治疗，包括化疗（29.2%）、生长抑素类似物（SSAs：42.5%）及依维莫司（10.6%）（详见原文表1）。

研究达到预设主要研究终点，中位PFS提高3倍

中期数据分析截止时，研究者评估的中位PFS，索凡替尼组为10.9个月，显著优于安慰剂组的3.7个月（HR=0.49；95% CI：0.32–0.76; p=0.0011），达到预设主要研究终点；通过BIIRC评估的中位PFS索凡替尼组为13.9个月，显著优于安慰剂组的4.6个月（HR=0.34；95% CI：0.21–0.55; p

Figure 2: Kaplan-Meier curves of progression-free survival (intention-to-treat set)

(A) Progression-free survival as assessed by investigators. (B) Progression-free survival as assessed by blinded independent image review committee. Circles denote

censored patients. HR=hazard ratio.

亚组分析显示，在主要亚组中患者接受索凡替尼治疗均有明确的PFS获益（详见原文图3）。

ORR达19%，创pNET历史新高

在治疗后进行过肿瘤评估的患者中（n=104 vs 53），研究者评估的索凡替尼组ORR高达19%，显著优于安慰剂组的1.9%，是既往pNET治疗药物依维莫司（ORR：4.8%）及舒尼替尼（ORR：9.3%）疗效的数倍，创下了pNET治疗史的新高度。BIIRC评估的ORR与研究者报告的结果接近。

大部分pNET患者接受索凡替尼治疗实现缩瘤获益

而ORR的巨大提升，将为pNET患者带来更强缩瘤效果，该研究结果显示，与基线相比，在治疗后进行过肿瘤评估的患者中，索凡替尼组68%的患者肿瘤缩小超过10%，而安慰剂组仅15%。如此显著的缩瘤效果为外科转化提供更多可能。

大部分不良事件1-2级，安全性可控

患者的治疗相关不良事件主要为1级或2级（详见原文表3）。索凡替尼组和安慰剂组最常报道（≥3%的患者）的3级或以上治疗相关不良事件为高血压（38% vs. 7%），蛋白尿（10% vs. 2%），高甘油三酯血症（7% vs. 0）和腹泻（4% vs. 2%）。治疗相关的严重不良事件，索凡替尼组为22%，安慰剂组为7%。

讨论

这项随机Ⅲ期研究的中期分析中，研究者评估接受索凡替尼治疗的进展期、晚期、低级别（G1）或中级别（G2）的pNETs患者，其PFS相比安慰剂组显著延长（10.9个月 vs. 3.7个月）。BIIRC敏感性分析结果（13.9个月 vs. 4.6个月）也支持索凡替尼能显著改善PFS，显著降低疾病进展风险，并且在主要亚组中均有效。

索凡替尼的抗肿瘤活性可能与其独特的作用机制有关。既往研究表明，CSF1介导的信号转导和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）参与了肿瘤进展过程；肿瘤组织中TAMs数量的增加与更高的肿瘤分级、肝转移和pNET患者中更大的肿瘤负荷相关。可能CSF1信号通路在肿瘤分级较高或负荷较大的NET患者疾病进展中发挥了重要作用。因此，索凡替尼同时抑制VEGF、FGF和CSF1信号通路可能在这些患者中特别有效。

SANET-p研究评估了索凡替尼在有侵袭性基础疾病且预后不良，难治pNET患者中的应用。大多数患者病理分级为2级，转移至肝脏，并累及多脏器；三分之二的患者曾接受过晚期疾病的抗肿瘤治疗。尽管入组人群处于晚期且肿瘤负荷大，但索凡替尼的疗效是令人鼓舞的，这提示索凡替尼可能是侵袭性pNET患者的有利选择。

索凡替尼的SANET-p和SANET-ep 两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究，分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者，到目前为止，索凡替尼不仅证明了索凡替尼能够显著延长PFS， 而且也证明了索凡替尼治疗具有显著的缩瘤效果。从目前研究来看，索凡替尼的不良反应谱与既往研究相似，未发现新的安全性讯号。索凡替尼的不良事件多集中在抗血管生成相关不良反应，如高血压和蛋白尿，但与其他的多靶点抗血管药物相比，索凡替尼治疗期间手足反应、口腔炎发生率低，治疗期间的耐受性较好。

未来的研究方向，索凡替尼联合免疫治疗在NET以及其他肿瘤中的应用非常值得期待和探索。目前，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂已在肝癌、肺癌等肿瘤中取得了良好效果，而对于索凡替尼来说，其可以抑制CSF-1R，调节TAM，抑制免疫逃逸，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，这一机制使得索凡替尼联合免疫检查点抑制剂可产生协同效应，值得在不同实体瘤中进行深入研究。END

*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

参考文献：

1.Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol 2017; 3: 1335–42.